我叫外泌體，一種類囊泡的特殊細胞內結構，在之前的很多推文中，或者近些年的文獻中，大家可以經常看到我們忙碌的身影。我們從細胞中產生，被細胞通過胞吐作用送出細胞進入組織間隙中，但我們往往并不是為了離開而離開，每一個同伴，都背負者傳遞細胞信息的使命，像一個個漂流瓶，前往或確定或不確定的終點。

2021年，一篇研究提示在髓母細胞瘤患兒中，巨噬細胞/單核細胞分泌的外泌體中富含miR-101-3p和miR-423-5p，共同靶向FOXP4基因通過抑制髓母細胞瘤細胞的增殖、遷移、浸潤以及促進腫瘤細胞的凋亡來發揮抑癌腫瘤生長的作用，miR-101-3p同時還靶向EZH2發揮更強的抑制腫瘤生長的功能。體內及體外實驗表明外泌體來源的miRNA分子在兒童髓母細胞瘤發生發展過程中發揮重要作用，可成為髓母細胞瘤患兒潛在的診斷及治療靶標（1）。

圖1. miR-101-3p和miR-423-5p的作用機制^[1]

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以前的我們，因為體積小，攜帶的遺傳信息不夠多，也就順理成章的不被研究人員重視，慢慢的被人們遺忘在角落。后面隨著測序技術的不斷發展，我們才又有機會重新回到大眾的視野，通過對我們的研究，一個又一個另人驚訝又欣喜的成果被發表出來，漸漸的，我們在一個很有名的大型活動中有了一席之地，印象中那幾年我們被稱為國自然熱點（2023年8月24日，國自然基金評審結果放榜，外泌體作為這幾年當之無愧的T0，在今年的評審中依舊以500+的立項高居C位）。

經歷過這一場逆襲之后，原本我們以為生活依然會像往常一樣平平淡淡，被細胞送出去，帶著他們想說的話前往需要抵達的目的地，只是這個過程會被人記錄下來，偶爾有同伴走錯了路，外面的大家伙們就會很震驚，讓我們有一些摸不著頭腦。直到有一天，細胞中來了一一些陌生的面孔，其他細胞器告訴我們，這些陌生人有的叫質粒，有些叫病毒，他們每一個都是工匠，每次來都是負責叮叮哐哐的制造些什么。原本我們以為和這些工匠沒有什么交集，直到某一天我們準備出去的時候，突然發現原本設定好的導航系統中多了一個目的地，而且是正常情況下怎么也不會去的癌癥組織。就在我們還在納悶的時候，突然發現外面的大家伙們滿臉都是期待和緊張，好像是希望我們完成什么事情一樣，思索了很久，我明白了我們這趟旅途的名字也許叫做希望。

伴隨著科學技術的進步，基于嵌合抗原受體（CARs）或T細胞受體（TCRs）的基因工程自體細胞、或同種異體T細胞作為細胞免疫療法的應用正在成為一種有前景的新治療方法。該方法利用具有廣泛細胞毒性的特異性T細胞去靶向治療癌細胞。雖然效果顯著，但過繼性T細胞療法仍顯示出一些超乎預料的細胞毒性，同時由于CART本身特異性以及在面對實體瘤無法突破炎細胞浸潤的痛點，在這篇2019年的文章中（2），研究人員發現由CAR-T細胞釋放的外泌體在其表面上攜帶有CAR。含CAR的外泌體表達高水平的細胞毒性分子，并被用作腫瘤治療。

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圖2：CAR-T細胞分泌的外泌體表面CAR的表征^[2]

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基于外泌體的生物學特性，源自CAR-T細胞的外泌體在免疫治療中具有直接攻擊的作用。因為外泌體與類似于脂質體的合成藥物載體具有功能和結構上的相似性，所以外泌體可以進一步用于藥物遞送。體外和臨床前體內模型的分析表明，CAR外泌體不表達PD1，并且重組PD-L1處理并不能削弱CAR外泌體的抗腫瘤作用。在細胞因子釋放綜合征的臨床前體內模型中，與CAR-T治療相比，CAR外泌體的給藥相對更加安全。因此，這些數據證實外泌體可用作仿生納米囊泡，這可能是治療癌癥的新的有效策略。

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圖3：CAR-T細胞分泌的外泌體的體內抗腫瘤效果^[2]

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這趟旅途結束之后，我突然想起來，2018年的時候好像也做過類似的事情，只是當時是對靶向我們的膜蛋白lamp2b進行改造，并在胞外區插入狂犬病毒的RVG肽構建融合蛋白的外泌體。改造后的外泌體攜帶環狀RNA（circDYM）并作為miR-9的海綿，以此吸附miR-9來發揮調控作用抑制miR-9對于下游基因的調控，最終降低小膠質細胞活化，緩解抑郁(3)。

雖然不知道往后的旅途會是怎樣的風景，但我們終有一天還是會背負著他人的希望，漂洋過海來的來看你。

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圖4. RVG‐circDYM‐EVs?機制^[3]

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吉凱基因成立于2002年，是上海腫瘤藥物基因靶標工程技術研究中心，長期致力于轉化醫學，與全國300多家三甲醫院，數萬名臨床醫生建立合作關系。吉凱基因是國內最早開展CAR-T研究的公司之一，擁有多年的CAR-T工藝開發流程經驗。吉凱基因目前擁有：先進的研發中心；上下游工藝開發實驗室；完善的生產制備基地；設備齊全的質控體系。借助自有靶點開發平臺，吉凱擁有全知識產權的多個靶標已進入臨床I/II期，如NCT02715362、NCT03130712（肝癌-GPC3）、NCT02959151（肝細胞癌、胰腺癌、結直腸癌-GPC3/MSLN/CEA）、NCT02706782（胰腺癌-MSLN），CD19等多個靶標完成了億元的對外轉化?。?！

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