國內多個省份不斷公布零數據，開學復工在望，但國外卻是愈演愈烈。在新冠病毒疫情（COVID-19）面前，我們整個人類都是一樣的。全球的科研人員都已聚焦在新型冠狀病毒的防止和治療上面，每天都有新發現、新突破。
近期空軍軍醫大學的陳志南院士團隊發現新冠病毒潛在的第二條入侵宿主細胞的途徑，即新冠病毒S蛋白可與宿主細胞上的受體CD147結合，進而感染細胞。這一新的途徑為發現特定抗新冠病毒藥物具有指導意義。
近日，在美國國內最大的臨床試驗數據庫上出現了一個名為“CD24Fc as a Non-antiviral Immunomodulator in COVID-19 Treatment (SAC-COVID)”的臨床試驗。研究人員以CD24Fc作為治療COVID-19的非病毒性靶點。
COVID-19病毒性治療靶點研究進展
新冠病毒入侵細胞的第一條途徑：結合ACE-2
研究已經證實，新冠病毒和SARS一樣，都是通過病毒表面的S蛋白（Spike protein）與人體粘膜細胞表面的ACE-2（血管緊張素轉化酶-2）結合，進而病毒與宿主細胞膜發生融合進入細胞，然后再經過宿主細胞的蛋白酶TMPRSS2等酶的切割作用，使病毒釋放出RNA。病毒RNA進入細胞內，經過復制、組裝等步驟，會被ACE-2連到細胞膜上。ACE-2跨膜將病毒運轉至新的宿主細胞，開啟下一輪的侵襲。
新冠病毒的作用機制顯示，S蛋白、ACE-2、TMPRSS2、ADAM17等是新冠病毒潛在的病毒性藥物靶點。對這些蛋白進行研究，開發中和抗體或者特異性抑制劑，可能會開發出治療COVID-19的有效藥物。
新冠病毒入侵細胞的第二條途徑：結合CD147
在陳志南院士的文章中，研究人員利用多種免疫學技術證實CD147與新冠病毒S蛋白相互作用。通過表面等離子體共振（SPR）證實CD147與S蛋白親和常數為1.85×10-7 M。通過抗CD147抗體（實驗室自制）和抗新冠病毒S蛋白抗體（購自義翹神州）結果表明：
1. 免疫共沉淀檢測，證實S蛋白與CD147相互作用；
2. WB檢測，獲得相同的結果；
3. ELISA檢測，結果顯示CD147和新冠病毒S蛋白的EC50為68.83μg/mL。通過競爭性抑制試驗，人源化抗CD147抗體能夠競爭性抑制新冠病毒S蛋白與CD147結合，IC50為16.44μg/mL；
4. 免疫電子顯微鏡觀察感染新冠病毒的Vero E6細胞。結果發現這兩種蛋白主要存在于Vero E6細胞的病毒包涵體中，說明CD147和新冠病毒S蛋白相互作用，增強病毒對宿主細胞的侵襲。
CD147屬于跨膜免疫球蛋白，與腫瘤發生、瘧原蟲侵襲和病毒感染有關系。已有研究證實CD147能促進SARS病毒浸入細胞，CD147拮抗劑對SARS病毒具有抑制作用。在本次研究中證實CD147是新冠病毒S蛋白的潛在受體，兩種蛋白相互作用能促進新冠病毒對宿主細胞的侵襲，因此，該研究結果為COVID-19治療藥物開發提供了新的靶點。
COVID-19非病毒性治療靶點研究進展
近日，北京大學第一醫院感染科王貴強主任對29例新冠病毒死亡患者的尸體解剖結果進行介紹。他提到除了肺部，在病理上免疫系統所受傷害也很大。免疫系統是抵抗病毒感染的重要環節。在新冠病毒感染人群中，免疫系統受到了打擊。并且免疫系統的損傷可能是導致病人最后死亡的非常重要的因素。因此，在臨床上，強調采用一些免疫增強劑來提高免疫力。
國際頂尖期刊“柳葉刀”發文分析早期感染的41例患者，在血清中發現患者TNF-α、IL-1RA等細胞因子含量高于健康人，尤其是ICU患者。因此抗IL6抗體或抑制劑、TNF-a抑制劑等可用于COVID-19的治療。
在美國臨床數據庫公布的臨床研究，以CD24Fc作為治療COVID-19的非病毒性靶點。CD24Fc作為用于調節宿主對組織損傷的炎癥反應的新型療法，處于Ⅲ期臨床試驗階段。一期臨床試驗證明CD24Fc抑制多種炎癥細胞因子表達的生物學活性。在HIV/SIV感染的臨床前模型中，CD24Fc改變多種炎癥細胞因子的產生，逆轉T淋巴細胞的丟失和功能性T細胞衰竭，減少多器官的白細胞浸潤。尤其值得注意的是，CD24Fc可使SIV感染的恒河猴肺炎發病率由83%降至33%。因此，CD24Fc可能是COVID-19治療的非抗病毒生物修飾劑的主要候選藥物。III期試驗將230名患者隨機分為安慰劑組和CD24Fc組，血清細胞因子IL-6水平將作為隨機分組的標志因子。
作為全球的緊急醫療事件，COVID-19的治療僅用抗病毒藥物治療效果并不理想。在新冠病毒感染的患者中，存在病毒復制得到控制的情況下，出現病情突然惡化的現象。在臨床嚴重的患者中還表現出明顯的T細胞減少，多種細胞因子升高。因此，基于這些研究，COVID-19的治療可能需要抗病毒藥物和非抗病毒藥物的聯合使用。
參考文獻
1. Zhi-Nan Chen, et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route CD147-spike protein. BioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345
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