社交是我們生活中重要的一部分，社交隔離對于人類和動物來說都是一種折磨，有研究發現社交隔離與反社會行為相關，并與抑郁、焦慮和煩躁有密切關系，且社交隔離造成的影響與性別有關^[1]。對于人類而言，男性更傾向于通過運動或者喝酒聚會等群體活動滿足社交需求，女性則更傾向于居家整理，即使是獨處也樂在其中；雖然有一部分社會原因，但生物學實驗也的確表明社交行為存在性別差異，并且與社交行為相關的疾病—自閉癥在男性中的患病率顯著高于女性，但社交隔離引起社交活動和性別差異的神經生物學基礎尚不清楚^[2,3]。

最近，韓國首爾國立大學的Bong-Kium Kaang團隊在Science Advances發表了題為‘Synaptic ensembles between raphe and D1R-containing accumbens shell neurons underlie postisolation sociability in males’的工作，發現了背側中縫核多巴胺神經元（DRN^TH）通過增強與伏隔核殼部（Nac^sh）D1細胞的突觸聯結，來調節隔離后的社交需求^[4]。

首先，研究者們通過三箱社交行為學模型探究了群居小鼠和社交隔離小鼠在三箱社交行為中的表現（圖1A）。其中單籠飼養24h的雄性社交隔離小鼠的社交需求相對于群居小鼠顯著增加，但在雌性社交隔離小鼠中并沒有觀察到社交需求增加的現象（圖1B、C）。研究者們還對與社交行為相關的中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）多巴胺能神經元（DRN^TH）電生理活動進行了記錄，電生理記錄的結果與行為學一致，研究者們僅在雄性社交隔離小鼠中觀察到了電活動增加（圖1D、E）。

為了進一步確定這些DRN^TH神經元在社交行為中的作用，研究者們通過化學遺傳學的方式特異性抑制了DRNTH的活動。在向TH::Cre雄鼠的DRN腦區注射Ef1a-DIO-hM4Di-mCherry使其表達hM4Di蛋白，并通過CNO抑制DRN^TH的活動（圖1F），結果顯示化學遺傳學抑制DRN^TH的活動的確會使雄性社交隔離小鼠社交需求被抑制（圖1G），這說明抑制DRNTH活動可降低雄性小鼠社交隔離引起的社交需求。

圖1:抑制DRNTH活動可降低雄性小鼠社交隔離引起的社交行為

為了進一步探索在社交行為中與DRN^TH有關的神經環路，研究者們向TH::Cre鼠的DRN腦區注射了順行示蹤病毒Ef1a-DIO-eTFP，結果顯示DRNTH投射至NAc區（圖2A）。研究者們進一步通過光遺傳學的方式（通過向DRN注射Ef1a-DIO-eNpHR-eYFP）操縱了DRN^TH – NAc^sh的投射（圖2D），結果顯示光遺傳學抑制DRN^TH – NAc^sh活動時，雄性社交隔離小鼠社交活動顯著減少，但雌性小鼠不被影響（圖2E-H）。

圖2:光遺傳抑制DRN^TH – NAc^sh減少雄性社交隔離小鼠社交活動

那為什么社交隔離會引起雄性小鼠社交行為增加呢？研究者們將目光投向了NAc多巴胺釋放。研究者們向NAc注射了AAV_2/1-hSyn-GRABDA和AAV_2/1-CaMKII-TagRFP-T記錄多巴胺的釋放情況（圖3A），結果顯示在社交隔離時，雄性小鼠NAc多巴胺釋放明顯減少（圖3B、C）。

由于NAc區主要有兩種類型的多巴胺能神經元，分別表達D₁R和D₂R。究竟是哪一類神經元在社交隔離引起的社交活動中起著關鍵的作用呢？研究者們通過化學遺傳學的方式分別向D1R::Cre和D₂R::Cre鼠NAc注射了AAV_2/1-Ef1a-DIO-hM4Di-mCherry分別抑制了D₁R和D₂R神經元的活動（圖4E、G），結果顯示當抑制D₁R神經元時，社交隔離雄鼠的社交需求明顯下降（圖4F、H），這說明NAc區D₁R神經元在隔離引起的社交需求調節中起重要作用。

圖4: NAc區D1R神經元主要參與社交需求的調節

這篇工作發現社交隔離會激活雄性小鼠DRN多巴胺神經元，NAc區D₁R的突觸聯系。這一環路變化使得雄性社交隔離小鼠在隨后的社交互動中會伴隨更多的多巴胺釋放，帶來更加愉悅的感受，進而促進強烈的社交渴求。社交隔離前抑制DRN多巴胺細胞可以降低孤獨引起的社交需求。但雌性小鼠中并未觀察到這種現象，這也為社會需求的男女差異提供了一些神經生物學證據。

參考文獻…

[1] K. C. F. Fone, M. V. Porkess, Behavioural and neurochemical effects of post-weaning social

isolation in rodents—Relevance to developmental neuropsychiatric disorders. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 1087–1102 (2008).

[2] L. Senst, D. Baimoukhametova, T.-L. Sterley, J. S. Bains, Sexually dimorphic neuronal responses to social isolation. eLife 5, e18726 (2016).

[3] A. N. V. Ruigrok, G. Salimi-Khorshidi, M.-C. Lai, S. Baron-Cohen, M. V. Lombardo, R. J. Tait,

J. Suckling, A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci.Biobehav. Rev. 39, 34–50 (2014).

[4] Choi, J.E. et al. Synaptic ensembles between raphe and D1R-containing accumbens shell neurons underlie postisolation sociability in males. Science Advances 8, eabo7527 (2022).

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