金屬元素是組成有機(jī)體的必須成分，參與了生命活動(dòng)中的方方面面，包括電荷平衡、調(diào)控活性分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象、信號(hào)傳導(dǎo)、氧化還原儲(chǔ)能等。金屬元素的含量，會(huì)隨著生命周期和機(jī)體狀態(tài)而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，但這些元素在動(dòng)物生長(zhǎng)和衰老過(guò)程中的豐度變化特征及其與代謝過(guò)程的關(guān)聯(lián)性并未研究清楚。
2022年2月1日，來(lái)自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Ruedi Aebersold教授和瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Johan Auwerx教授聯(lián)合在Nat Commun（IF 15.806）上發(fā)表題為“The mouse metallomic landscape of aging and metabolism”的文章，該研究整合金屬組、代謝組和蛋白組，揭示了模型鼠不同器官中金屬元素、蛋白、代謝物隨年齡演變的過(guò)程。該研究詳細(xì)描繪了小鼠5種器官中，器官特異性和年齡依賴(lài)性金屬元素指紋，揭示了金屬組與小鼠衰老相關(guān)生理表型變化，以及與代謝組、蛋白組變化之間的相互作用。 C57BL/6雄性小鼠，取樣時(shí)間點(diǎn)為6月齡、16月齡、24月齡，取樣器官為心、肝、腦、腎、肌肉 技術(shù)路線(xiàn) 步驟1：金屬組學(xué)描繪小鼠5種器官隨月齡的變化特征； 步驟2：比較不同研究中衰老相關(guān)金屬組變化趨勢(shì)； 步驟3：分析金屬組與衰老過(guò)程生理表型的關(guān)聯(lián)性； 步驟4：分析金屬組與代謝組和蛋白組的關(guān)聯(lián)性。 1. 金屬組分析確定不同月齡小鼠5種器官的金屬組分指紋 研究者取6、16、24月齡小鼠的腦、心、腎、肝、肌肉器官，通過(guò)金屬組分析了K、Mg、Na等14種元素及其部分同位素在小鼠衰老中的變化情況。結(jié)果表明，5種器官的元素豐度差異顯著，其中6種過(guò)渡金屬（Fe、Zn、Se、Mn、Co、Cu）和3種堿土金屬（Ca、K、Mg）是驅(qū)動(dòng)差異的主成分，具有一定器官特異性。從小鼠月齡來(lái)看，大量元素（K、Mg、Na）在衰老過(guò)程中較為恒定，微量元素（Ca、Cu、Fe、Rb、Zn）和痕量元素（Se、Co、Mo、Cd）則變化較為顯著。在5種器官中，腦部的金屬濃度隨年齡變化最大，F(xiàn)e和Cu在衰老期大量積累；腎臟在衰老期顯著積累Cd。本研究獲得了小鼠器官特異性和年齡特異性的金屬組指紋圖譜。
圖1 金屬組描繪多器官衰老過(guò)程指紋圖譜
2. 金屬組指紋變化特征在不同研究中高度保守 為了說(shuō)明研究結(jié)果的可靠性，作者對(duì)比了另一篇相似的研究。比對(duì)顯示，相同的金屬元素在同一個(gè)器官中的變化趨勢(shì)一致，這表明小鼠器官衰老過(guò)程中金屬豐度變化的高度保守。為了深入地挖掘更有新意的結(jié)果，作者進(jìn)一步探究了金屬組與衰老相關(guān)的生理表型變化、代謝組和蛋白組之間的關(guān)聯(lián)性。
圖2 不同研究中金屬組在小鼠衰老過(guò)程中的變化趨勢(shì)
3. 金屬組變化與衰老過(guò)程中代謝穩(wěn)態(tài)和線(xiàn)粒體功能密切關(guān)聯(lián) 研究者分析了金屬組變化與小鼠衰老相關(guān)生理表型的相關(guān)性，生理指標(biāo)包括體重、脂肪含量、耗氧量、血糖、血壓等。結(jié)果表明，肝臟中同位素δ65Cu含量與體重、脂肪含量和空腹糖耐量均呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，肝臟δ65Cu和Fe含量均與線(xiàn)粒體復(fù)合體I活性正相關(guān)，肝臟Ca含量與線(xiàn)粒體復(fù)合體IV活性正相關(guān)，肝臟Fe含量與肌肉ROS生成量正相關(guān)。這說(shuō)明以上金屬在肝臟中的豐度變化，與衰老過(guò)程中肝臟代謝功能和線(xiàn)粒體活性調(diào)控密切相關(guān)。另外，腎臟Fe與呼吸作用相關(guān)，反映了鐵信號(hào)在腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生中的重要性。
圖3 金屬組與生理表型的關(guān)聯(lián)性分析
4. 肝臟中金屬組的變化與代謝組和蛋白組的相互作用 為了檢驗(yàn)金屬組學(xué)和其他組學(xué)層面之間的相互作用，研究者分析了肝臟中金屬組與代謝組和蛋白組的關(guān)聯(lián)。將關(guān)聯(lián)到的分子做代謝組富集分析 (MSEA) 和基因組富集分析(GSEA)，結(jié)果顯示，金屬組有4組典型的元素。第一組元素（S, Mg, P, Rb, K, Cu, Zn, and Mn）與氨基酸代謝、有機(jī)酸代謝、羧酸代謝正相關(guān)，而與脂肪酸、脂質(zhì)等代謝負(fù)相關(guān)；第二組元素（Na，Ca）的關(guān)聯(lián)性與第一組相反。第一組元素關(guān)聯(lián)的蛋白中，與胞質(zhì)蛋白呈正相關(guān)，與膜蛋白、線(xiàn)粒體蛋白、氧化磷酸化過(guò)程負(fù)相關(guān)。第三組元素僅有δ65Cu，與氨基酸、有機(jī)酸代謝、氧化磷酸化、脂肪酸代謝正相關(guān)。第四組元素(Fe和δ66Zn) 在MSEA富集程度較低，但在GSEA富集程度較高，主要關(guān)聯(lián)血紅素合成、電子傳遞、氧化磷酸化及線(xiàn)粒體Fe-S簇蛋白，表明該組與線(xiàn)粒體功能調(diào)控極為密切。以上結(jié)果顯示，金屬組與代謝組和蛋白組之間存在復(fù)雜的相互作用。 小編小結(jié) 本研究報(bào)道了小鼠五種器官中金屬組的組成隨年齡的演變，發(fā)現(xiàn)了與衰老相關(guān)的金屬組變化指紋特征。之前金屬組與其他組層之間的相互作用研究主要集中在植物領(lǐng)域，本研究富有創(chuàng)新性的將金屬組與多種組學(xué)聯(lián)合起來(lái)，通過(guò)分析金屬組與表型組、代謝組和蛋白質(zhì)組間的關(guān)聯(lián)性，研究建立了復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)代謝組和蛋白組發(fā)現(xiàn)了金屬元素組成隨衰老變化背后的分子生物學(xué)機(jī)制，為揭示衰老機(jī)制提供了新的思路。 中科優(yōu)品推薦 【中科新生命】建立了完整的多組學(xué)服務(wù)平臺(tái)，通過(guò)多組學(xué)生物信息學(xué)報(bào)告的剖析和引導(dǎo)，能夠幫助老師們從龐大而又復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)中迅速理出線(xiàn)索，充分利用好組學(xué)大數(shù)據(jù)帶來(lái)的系統(tǒng)生物學(xué)信息。
研究材料
研究結(jié)果
圖4 金屬組與代謝組和蛋白組的關(guān)聯(lián)性
