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新冠疫情的持續(xù)發(fā)展使全球?qū)π鹿谝呙绲男枨笞兊糜葹槠惹小RNA疫苗領(lǐng)域在此次新冠疫情中得到了快速發(fā)展。與傳統(tǒng)的滅活疫苗和減毒疫苗相比，mRNA疫苗具備生產(chǎn)周期短，安全性更高等優(yōu)勢(shì)。更重要的是，在研發(fā)上，mRNA 疫苗能夠快速地更新迭代，因此在應(yīng)對(duì)不斷出現(xiàn)的新冠病毒突變株上更勝一籌。

然而，mRNA疫苗的研發(fā)也面臨一些難點(diǎn)，其中最大的挑戰(zhàn)之一就是mRNA的免疫原性。mRNA作為外源物質(zhì)，進(jìn)入人體后會(huì)激活人體的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)由mRNA本身引起的炎癥反應(yīng)，并可能導(dǎo)致mRNA還未發(fā)揮作用就被免疫系統(tǒng)清除。引入天然修飾核苷酸是降低mRNA疫苗免疫原性的有效手段之一。

假尿苷（Pseudouridine）是RNA上最豐富的修飾核苷，又被稱為RNA的“第五種核苷”。2005年，Katalin Karikó等人發(fā)現(xiàn)將假尿苷引入RNA中能降低其免疫原性，并且RNA的免疫原性隨著假尿苷引入比例的增高而降低^[1]。2008年，Katalin Karikó等人還發(fā)現(xiàn)用假尿苷完全替代尿苷的mRNA不僅能極大地降低mRNA的免疫原性，還能提高mRNA的穩(wěn)定性并增強(qiáng)其翻譯能力^[2]。2015年，Oliwia Andries等人發(fā)現(xiàn)用N1-甲基假尿苷完全替代尿苷比用假尿苷完全替代尿苷更能降低mRNA的免疫原性，且更能增強(qiáng)mRNA的蛋白表達(dá)能力^[3]。

這些研究提示，將假尿苷或N1-甲基假尿苷引入mRNA或許能有效降低mRNA疫苗的免疫原性，增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性，且增強(qiáng)其蛋白表達(dá)能力。

已上市的兩款新冠mRNA疫苗：mRNA-1273（Moderna）和BNT162b2（輝瑞-BioNTech）均采用N1-甲基假尿苷三磷酸（m1ψTP）取代尿苷三磷酸（UTP）。而德國(guó)疫苗巨頭CureVac的新冠mRNA疫苗CVnCoV效力很低，只有48%，這一結(jié)果引起了人們的廣泛熱議，人們推測(cè)這或許是由于CVnCoV沒有使用修飾核苷所導(dǎo)致的。由此可見，利用假尿苷或N1-甲基假尿苷替代的方式可能將成為mRNA疫苗生產(chǎn)的趨勢(shì)。

圖1. 尿苷、假尿苷和N1-甲基假尿苷的結(jié)構(gòu)式[3]

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[1] Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H., & Weissman, D. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 23(2), 165–175.

[2] Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F. A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., & Weissman, D. (2008). Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy, 16(11), 1833–1840.

[3] Andries, O., Mc Cafferty, S., De Smedt, S. C., Weiss, R., Sanders, N. N., & Kitada, T. (2015). N(1)-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society, 217, 337–344.