鉤吻是著名有毒植物，是所謂“吻當挽字解牽挽人腸而絕之”，故又曰“斷腸草”。傳聞神農嘗百草，后因誤食斷腸草而死。在中國的廣西、廣東、福建等地，有許多因誤食鉤吻引起消化系統、呼吸系統和神經系統中毒的報道，其中驚厥和呼吸衰竭是鉤吻中毒死亡的主要原因。但鉤吻的毒性作用機制一直是未解之謎，鉤吻中毒后也無特效的解毒藥物。因此，揭示鉤吻神經毒性機制是解開鉤吻中毒死亡的重要突破點。 2021年8月，Food and Chemical Toxicology（IF=6.023）雜志在線發表了來自湖南農業大學動物醫學院劉兆穎教授團隊題為“Phosphoproteomics reveals NMDA receptor-mediated excitotoxicity as a key signaling pathway in the toxicity of gelsenicine”的研究論文（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691521005408?via%3Dihub）。該研究通過磷酸化蛋白質組學、分子對接、平行反應監測（PRM）等技術手段，發現鉤吻素己可結合NMDA受體，激活Ca+通道，導致興奮性神經遞質谷氨酸在突觸外聚集， 從而介導NMDA受體的興奮性毒性。該研究工作首次揭示了NMDA受體介導的興奮性毒性是鉤吻毒性作用的關鍵信號通路，并找到了可預防鉤吻中毒死亡的藥物，為進一步深入闡述鉤吻毒性作用機制、應用藥物克服鉤吻中毒死亡的治療方案提供了堅實基礎和科學依據。 其中，中科新生命提供了磷酸化蛋白質組學、PRM驗證的技術支持。 【研究材料】 小鼠腦組織 【技術方法】 磷酸化蛋白質組學、平行反應監測（PRM）、分子對接等 【研究思路】 利用磷酸化組與PRM驗證，解開致命之毒斷腸草的神秘面紗 1. 鉤吻素己處理后不同腦區的磷酸化變化全景圖 在鉤吻引發小鼠中毒致死的過程中，發現伴隨著抽搐、驚厥、呼吸困難等癥狀，故推測中毒機制與神經系統相關。進一步，利用磷酸化蛋白質組學解析機制。首先，通過觀察小鼠不同中毒時期不同腦區的蛋白磷酸化變化，建立了中毒后腦部的磷酸化蛋白變化全景圖譜。實驗一共鑒定到17,877個磷酸化位點、4,170個蛋白，且分析不同腦區的磷酸化變化情況，發現中毒后的海馬體中的蛋白磷酸化變化最大，紋狀體中變化程度最小，提示中毒引發腦內磷酸化變化呈現區域性。 不同中毒時間不同腦區的磷酸化變化 2. 鉤吻素己影響了腦中神經信號傳遞過程 為了找到素己作用的關鍵調控機制，通過GO、KEGG等功能富集分析，發現無論在中毒后早期還是晚期，乙酰膽堿、GABA、谷氨酸等神經遞質突觸通路均發生顯著的磷酸化變化，提示鉤吻素己可能通過影響神經信號傳遞相關過程引發中毒。 功能與通路富集分析發現毒性作用關鍵信號通路 3. 鉤吻素己可能通過結合NMDAR等受體蛋白發揮毒性，激動劑NMDA和巴氯酚具有解毒作用 結合組學、前人研究與分析對接預測，推測鉤吻素己通過直接結合α3GlyRs、GABARs 、NMDARs等受體蛋白引發相關磷酸化信號變化導致中毒。隨后，采用NMDAR激動劑NMDA、GABAR激動劑巴氯酚兩種藥物處理，發現顯著提高了中毒小鼠的存活率。進一步，采用NMDA用藥后存活的小鼠樣本，利用PRM方法分析了關鍵蛋白磷酸化變化是否恢復到健康小鼠變化特征，結果發現呈現相似模式，確證了NMDA的解毒作用。其中使用的兩種藥物——NMDA和巴氯酚，對未來有效解鉤吻毒性的藥物治療提供了策略。 PRM驗證關鍵磷酸化變化（左）與磷酸化蛋白組學變化（右）趨勢一致 小結
研究結果
NMDA受體與鉤吻毒性相關
項目文章 | 解密“鉤吻”之毒？湖南農業大學劉兆穎教授團隊揭示鉤吻神經毒性機制
作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-25T18:00 (訪問量:4566)
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