本文轉自中科新生命官網。
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2 疾病精準分型
2 機理深入研究
2 診斷標志物
2 治療藥物開發
腫瘤是基因病嗎？
在腫瘤的相關領域內，無論是科學研究、臨床診斷、臨床治療領域，亦或是如火如荼的生物產業領域，基因、轉錄水平的檢測是最火爆、最必不可少的切入點和工具。2001年人類基因組草圖的繪制和測序技術的發展，為2015年美國“精準醫療計劃”的提出和實施奠定了基礎。隨后，在此基礎上發展出“癌癥登月計劃”。在2016年“癌癥登月計劃”（Cancer Moonshot 2020）落地的同年，美國VA、DoD、NCI三部門聯合宣布了精準醫療計劃的升級版——“阿波羅計劃”（APOLLO）。其核心理念是“Proteogenomics”，即在基因組信息的基礎上，同時加入蛋白質組信息，把基因組和蛋白質組作為常規檢測手段，對癌癥病人進行個性化蛋白基因組表征，為更精準的用藥提供指導。從基因組草圖奠定精準醫療計劃的基礎，從蛋白質組草圖奠定癌癥登月計劃的基礎，以此為規律，我們可以預期：作為生命活動的第三大組學——代謝組，未來也將在精準醫學體系中扮演重要作用。
從2014年至2019年，《Nature》《Cell》等頂級雜志上陸續發表了卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌等癌癥的大隊列研究，這些研究發現：（1）基因水平的分型與蛋白水平的分型表現出顯著的差異性；（2）很多腫瘤相關基因在蛋白的表達水平與基因轉錄測序數據具有明顯的不一致性；（3）蛋白質水平可呈現出一些在基因測序水平上被遺漏的潛在靶點；（4）與生存期等預后的相關性上：磷酸化修飾>蛋白>轉錄>基因。大量的數據已表明：單純從基因、轉錄水平上的信息可能無法完全滿足精準診斷及治療的要求，從蛋白質水平進行精準診斷與治療可能具有更重要的意義，并且非常必要?？梢岳斫獾氖牵鞍资悄壳翱鼓[瘤藥物的直接作用靶點，以及最主要的診斷標志物。
由此，無論是臨床研究還是治療應用，蛋白質組、代謝組已開始接過基因組、轉錄組的接力棒，在精準分型、早期診斷、治療檢測等多個領域成為推進精準醫療的研究與應用的重要動力。
精準分型的組學解決方案
應用場景1：蛋白質組
Nature：Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma.
2019年2月，軍事科學院軍事醫學研究院賀福初院士與復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊，在國際頂級學術期刊《Nature》上，在線發表了早期肝細胞癌的蛋白質組研究的重磅成果。該研究通過對101例早期肝細胞癌患者癌癥組織及配對癌旁組織樣本的蛋白質組分析，首次描繪了早期肝細胞癌的蛋白質組表達譜和磷酸化蛋白質組圖譜。在此基礎上，該研究將目前臨床上認為的早期肝癌患者，更精細地分成了三種亞型S-I型、S-II型和S-III型，該分型具有明確的臨床意義: S-I亞型的癌患者僅需手術，要關注過度治療；S-II亞型的患者不僅需要手術，還需要聯合輔助藥物治療；而S-III亞型則預后最差，術后發生復發轉移的風險最高。通過對組學數據進行挖掘，研究人員進一步揭示了信號通路水平上的特征性變化，并在此基礎上通過細胞、動物實驗，找到了一個關鍵的潛在治療靶點。
診斷標志物的篩選
應用場景：蛋白質組
Journal of Clinical Oncology：Highly Accurate Identification of Cystic Precursor Lesions of Pancreatic Cancer Through Targeted Mass Spectrometry: A Phase IIc Diagnostic Study
2018年來自哥倫比亞大學的研究團隊在臨床腫瘤學頂級期刊《Journal of Clinical Oncology》（IF=26.3）上發表了一個來自于172例胰腺損傷隊列的Phase IIc臨床試驗：研究人員通過定量蛋白組技術篩選出了鑒別良性、癌前和高惡性胰腺囊性損傷的潛在生物標志物，并采用基于質譜的PRM檢測技術進行了進一步確證。該標志物對良、惡性鑒別的準確性能夠達到97%（對比目前常用標準方法：細胞學為84%；CEA免疫檢測為61%），其進一步對惡性程度鑒別的準確性能夠達到96%（對比目前常用標準方法：細胞學為50%；CEA免疫檢測為35%）。其中特別提到：對于該標志物在該類診斷中的檢測方法，基于質譜的PRM技術在樣本用量、可同時檢測的指標數量以及準確性上，均比傳統ELISA方法具有顯著優勢。
藥物治療
PNAS：Quantitative proteomics and phosphoproteomics on serial tumor biopsies from a sorafenib-treated HCC patient.
來自于瑞士巴塞爾大學的研究團隊，在美國科學院院刊《PNAS》上報道了1例男性肝癌患者的活檢組織樣本的蛋白質組研究。 通過對該例病人接受索拉非尼治療的7周前以及治療后的7.5周的蛋白質組及磷酸化蛋白質組表達變化的分析，該研究監測了實際藥物治療過程中腫瘤組織相關信號通路的變化。并在此基礎上，進一步揭示了索拉非尼耐藥的潛在機制。
機理研究
Nature：Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring.
2019年4月，美國Salk研究所與南方科技大學合作，在《Nature》上發表了針對胰腺癌功能蛋白質組學研究最新工作：借助蛋白質組學分析，研究者發現了一種胰腺星狀細胞（PSCs）和胰腺癌細胞間的關鍵通訊因子，并闡明了其調控胰腺癌發生發展的機制。進一步利用PRM靶向蛋白質組學和ELISA技術相結合的方式，研究這對該因子的表達水平與臨床參數相關性進行了評估，并驗證了其作為胰腺癌治療靶點和臨床診斷生物標志物的可行性。
更多機理研究文獻：
其他組學
應用場景1：脂質組
脂質組是腫瘤細胞生物學行為的主要物質基礎，包括作為能量來源及用于增殖、轉移的細胞結構基礎。另一方面，脂質是細胞膜的主要結構，決定了各亞細胞器的功能，并影響細胞膜上受體等生物大分子的功能。同時，一些脂質分子還是重要的生物信號分子，參與信號通路激活和調控。近年來，脂質組學逐漸被腫瘤研究越來越多關注。
Hepatology： Functional lipidomics: Palmitic acid impairs hepatocellular carcinoma development by modulating membrane fluidity and glucose metabolism
應用場景2：修飾組
蛋白磷酸化修飾與酪氨酸激酶已經被作為最重要的腫瘤治療靶點。磷酸化修飾蛋白質組技術在臨床腫瘤研究中已經得到了越來越多的應用。相比而言，泛素化修飾與腫瘤的關系已逐漸被揭示，且已有針對泛素化修飾的相關藥物進入臨床試驗及臨床應用。然而利用組學技術，進行腫瘤泛素化等修飾的研究仍然匱乏。因此，泛素化、乙?；刃揎椊M技術的應用，是可以切入的創新角度。
Science： Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination
應用場景3：修飾組+代謝組聯合分析
代謝異常是腫瘤細胞的最主要特征，也是目前腫瘤研究領域的熱點。無論是基于蛋白組的“Proteogenomics”模式，還是基于代謝組的模式，其單獨應用都難以完整實現代謝異常與調控機制的打通。絕大多數參與代謝調控的蛋白（包括代謝酶與信號分子）上都具有豐富的蛋白修飾：蛋白修飾不僅是感受代謝變化的主要生物機制，而且可直接、快速地調控代謝過程，是近幾年發表于《Science》等研究上突破性發現。修飾組+代謝組聯合分析的研究模式能夠更完整闡述腫瘤代謝特征與分子機制的關系。
Nature communication： ATR inhibition facilitates targeting of leukemia dependence on convergent nucleotide biosynthetic pathways
Blood： Integrated phosphoproteomic and metabolomic profiling reveals NPM-ALK–mediated phosphorylation of PKM2 and metabolic reprogramming in anaplastic large cell lymphoma
總結
從生物意義上來說：蛋白質、代謝物作為功能分子和表型物質，能夠更準確的對腫瘤進行表征。從研究趨勢來說：目前已經有越來越多的頂級開始研究采用蛋白質組、代謝組技術進行精準分型、精準診斷等。相比于普遍采用的測序手段，蛋白質組（修飾組）、代謝組（脂質組）的應用將具有更多的研究創新優勢。
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