現代社會，熬夜、喝酒、暴飲暴食和久坐不動等不良的飲食和生活習慣成為很多人的常態，這導致了肥胖問題愈加突出。更重要的是，肥胖不僅僅會給生活帶來不便，同時還會增加許多疾病的患病風險。
來自美國格拉德斯通研究所、沙克生物學研究所和加州大學舊金山分校的研究人員在Nature期刊上發表標題為“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”的研究成果。在這項研究中，作者利用scRNA-seq結合常規轉錄組測序等技術，揭示了肥胖對過敏和哮*等免疫性疾病的影響，并提出了一種針對肥胖引起的免疫失調的潛在治療方法。
研究材料
技術路線
· 步驟1：單細胞解析肥胖對特應性皮炎及治療效果的影響；
· 步驟2：單細胞發現PPARγ轉錄因子可以影響炎癥類型的轉變；
· 步驟3：PPARγ激活藥物（羅格列酮）對小鼠炎癥及治療效果的影響；
· 步驟4：人過敏性疾病患者隊列數據分析。
研究結果
1. 單細胞解析肥胖促進特應性皮炎（AD）的進展以及對治療的抑制作用
肥胖實際上是一種慢性炎癥狀態，會以多種方式改變免疫系統，為了探究肥胖是如何影響特應性皮炎的。作者設計了喂食脂肪食物，誘發特應性皮炎的模型小鼠。通過對肥胖小鼠和瘦小鼠體內活躍的免疫細胞和免疫分子的檢測，發現了3種輔助性T細胞：TH1、TH2和TH17。特應性皮炎（AD）被認為是一種典型的TH2型疾病，但作者發現，在肥胖AD小鼠中反而是TH17細胞為主導。除此之外，作者還發現肥胖AD小鼠中出現免疫浸潤。這意味著肥胖改變了小鼠的特應性皮炎類型，使之更為嚴重。為了進一步探究對正常個體有效的免疫藥物抗IL-4/IL-13的TH2抑制劑對肥胖個體是否有效，治療肥胖AD小鼠后，不僅沒有緩解癥狀，反而還加劇了疾病程度。
圖1 肥胖對小鼠炎癥類型和治療效果的影響
2. 單細胞發現PPARγ轉錄因子維持TH2細胞主導炎癥的競爭力
為了驗證PPARγ轉錄因子對炎癥類型轉變的影響，作者使用Chip-seq技術并結合scRNA-seq數據分析，探究了PPARγ在肥胖和瘦小鼠中相關的基因表達的差異性。與瘦小鼠相應亞群相比，肥胖小鼠的TH2細胞中的PPARγ基因表達量降低；而TH17細胞中的PPARγ的基因表達量沒有變化。接著，作者對T細胞特異性PPARγ缺陷小鼠（PPARγ-TKO）誘發AD反應后，發現PPARγ-TKO瘦鼠與肥胖AD小鼠的癥狀相似，并且所有TH亞型細胞都普遍增加，還喪失了TH2細胞的主導型。在使用抗IL-4/IL-13治療PPARγ-TKO瘦鼠后，加重了AD的嚴重程度，并伴隨著免疫浸潤。這些結果均有力證明了PPARγ在炎癥激發期間對TH2型炎癥的維持作用。
圖2 PPAR-γ對TH2型炎癥的維持作用
3. 羅格列酮增強了TH2主導的免疫反應，改善了免疫治療效果
接下來，作者使用羅格列酮（一類有效的PPARγ激活藥物）治療肥胖小鼠和PPARγ-TKO，再誘發AD反應；結果發現羅格列酮顯著降低了肥胖小鼠AD的嚴重程度，但適度增加了PPARγ-TKO的疾病程度。為了探究羅格列酮對AD小鼠的影響，作者利用scRNA-seq分析肥胖小鼠和PPARγ-TKO在使用羅格列酮治療前后病變Tconv細胞狀態分布的差異。結果發現使用羅格列酮后，在肥胖小鼠中，CD4+T細胞群似乎轉變成了TH2細胞群；而在PPARγ-TKO只有部分細胞群發生了轉變。此外羅格列酮還顯著降低了肥胖小鼠中的TH17細胞群數量，并增加了TH2和TH17中PPARγ的活性，從而抑制TH17分化。使用羅格列酮治療肥胖AD小鼠，不能改善疾病嚴重程度；但使用抗IL-4/IL-13治療經羅格列酮處理后的肥胖AD小鼠，可以改善疾病的嚴重程度。這說明羅格列酮可以增強肥胖AD小鼠TH2主導的免疫反應，減少免疫失調，改善免疫治療的效果。
圖3 羅格列酮對小鼠炎癥和免疫治療效果的影響
4. 肥胖導致過敏性疾病患者炎癥類型發生轉變
為研究患者中是否也會出現炎癥轉變的現象，作者分析了來自人過敏性疾病患者隊列數據：包括59名特應性皮炎患者和數百名哮*患者(哮*是另一種與免疫系統反應類似的疾病)。結果表明，肥胖患者出現了炎癥轉變，患有TH17炎癥的可能性增大?？偟膩碚f，在人類和小鼠中，肥胖會導致炎癥類型的轉變，從而導致病理程度發生變化，進一步降低TH2相關炎癥的免疫療法的有效性。
圖4 肥胖對過敏性疾病患者的影響
小編小結
這項研究結果表明，肥胖會改變患者的免疫系統，從而影響免疫藥物的治療效果。同時，該研究也指出，將針對TH2炎癥的治療方法與PPAR-γ激活藥物（如羅格列酮）相結合，可以治療患有特應性皮炎（AD）的肥胖小鼠，這提供了一種新的潛在臨床治療方案和新思路。
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