干細(xì)胞研究之四：TGF-β信號(hào)通路抑制劑
TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）信號(hào)通路在調(diào)控干細(xì)胞活性和器官形成中發(fā)揮著重要的作用，當(dāng)TGF-β信號(hào)通路各成員活性未激活時(shí)，體內(nèi)會(huì)自發(fā)性發(fā)生多種癌癥，這表明TGF-β定向調(diào)節(jié)干細(xì)胞對(duì)癌癥形成也具有不可或缺的功能。TGF-β超家族包含接近30個(gè)生長(zhǎng)和分化因子，其中有TGF-β s，活化素(activin)，inhibins和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs) 。下游的跨膜TGF-β受體是多個(gè)SMAD蛋白，這些蛋白是TGF-β超家族信號(hào)傳遞的重要調(diào)控分子，并在不同層面上受多種多樣精確的調(diào)控。
TGF-β可抑制多潛能造血祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的譜系傳遞和阻止上皮腫瘤細(xì)胞生成。與之相反，BMPs阻斷ESCs的神經(jīng)分化和促進(jìn)小鼠ESCs的自我更新。體內(nèi)ESCs和腫瘤直接暴露于TGF-β家族成員，因此生長(zhǎng)因子和胞內(nèi)信號(hào)通路間的串話可能決定了干細(xì)胞的全能性及分化狀況。
TGF-β與TGF-β II型受體（TGF-β RII）結(jié)合后，再激活募集TGF-β I型受體（TGF-β RI）組合后形成二聚體形式的受體復(fù)合物。TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-絲氨酸富集區(qū)域（GS序列）并活化TGF-β RI的絲氨酸/蘇氨酸活性。活化的TGF-β RI反過來又磷酸化受體相關(guān)smad蛋白。脊椎動(dòng)物中目前發(fā)現(xiàn)的smad蛋白至少有9種，分別是(a)受體調(diào)節(jié)的Smads （R-Smads）：Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8; (b)共調(diào)節(jié)Smads: Smad 4 and Smad 10;（c）抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。Smad 2,和Smad 3參與TGF-β和活化素信號(hào)通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 8調(diào)節(jié)BMP信號(hào)通路。R-Smads 和Smad 4 主要位于細(xì)胞質(zhì)中，它們的活性主要受銜接蛋白調(diào)節(jié)，如Smad錨定受體激活蛋白（SARA）和ELF。Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得構(gòu)象發(fā)生改變從而從受體復(fù)合物中釋放出來。Smad 4蛋白的MH2結(jié)構(gòu)域識(shí)別R-Smads C端的磷酸絲氨酸從而形成異質(zhì)二聚體復(fù)合物（R-Smad/C-Smad）。這些復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，核內(nèi)Smad蛋白與同源DNA結(jié)合，吸附力較低，但在轉(zhuǎn)錄共激活因子的作用下可增強(qiáng)親和性。Smad 3 和Smad 4 結(jié)合于稱為SBE的DNA序列，而Smad 2 通過與Smad 4 的相互作用與DNA復(fù)合物反應(yīng)。Smad蛋白在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核間進(jìn)行依賴性磷酸化的穿梭對(duì)于TGF-β信號(hào)的動(dòng)態(tài)調(diào)控具重要意義。
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貨號(hào) |
產(chǎn)品名稱 |
首要靶點(diǎn) |
規(guī)格 |
目錄價(jià) |
Smad3 Inhibitor, SIS3 |
Smad3?? ?????????????????????????????1 mg?????????? ?2004元???? Description：細(xì)胞滲透性吡咯并吡啶類（pyrrolopyridine）化合物，選擇性抑制TGF β1依賴性的Smad3磷酸化作用和Smad3調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號(hào)通路，對(duì)Smad2, p38 MAPK, ERK, or PI 3-K信號(hào)傳遞無影響。 | |||
TGF-? RI Inhibitor V，SD-208 |
TGF-? RI/ALK5?????? ?????????????????2 mg ???????????1688元 Description：細(xì)胞滲透型蝶啶化合物，具阻斷TGF β信號(hào)通路和抗腫瘤活性。屬于TGF-? RI/ALK5 激酶的高效、可逆性的選擇性抑制劑，只在高濃度(≥867 nM)時(shí)抑制p | |||
616454 |
TGF-? RI Kinase Inhibitor IV，A83-01 |
TGF-? RI ALK- Description：細(xì)胞滲透型三取代吡唑類化合物選擇性抑制ALK- | ||
616459 |
TGF-? RI Kinase Inhibitor VIII，SB-525334 |
TGF-? RI/ALK 5? ??????????????????????2 mg?????????? 1484元 Description：細(xì)胞滲透型quinoxaline化合物，高效選擇性抑制TGF-? RI ALK 5? 活性，屬于ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。與ALK 5相比，對(duì)ALK-4的抑制活性低4倍，而對(duì)ALK | ||
表8 TGF-β信號(hào)通路研究小分子組合（set: 3 compounds）
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產(chǎn)品貨號(hào) |
產(chǎn)品名稱 |
規(guī)格 |
目錄價(jià) |
產(chǎn)品特點(diǎn) |
Stemolecule? TGF-β Signaling Pathway Modulator Set |
1 set |
3825 |
囊括3個(gè)調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路的細(xì)胞滲透性小分子化合物；所有化合物的質(zhì)量都經(jīng)過嚴(yán)格檢測(cè)（HPLC，MS，NMR）； | |
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產(chǎn)品組分 簡(jiǎn)要說明 |
Stemolecule? SB431542 (Cat.No.04-0010)：選擇性抑制TGF-β RI激活素受體樣激酶ALK5，ALK4，ALK7。.抑制TGF-β誘導(dǎo)的人骨肉瘤細(xì)胞增生。 Stemolecule? A83-01 (Cat.No.04-0014) ：選擇性抑制TGF-β RI激活素受體樣激酶ALK5，ALK4，ALK7。比SB431542具更強(qiáng)的抑制ALK5活性。可防止<, SPAN lang=EN-US>?Smad2/3蛋白的磷酸化和TGF-β誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制。對(duì)ALK-1,-2, -3, -6 和MAPK具微弱的抑制能力。 Stemolecule? ALK5 Inhibitor (Cat.No.04-0015) ：選擇性抑制激活素受體樣ALK5的活性。 | |||
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凍干粉： | |||