11月18日，美國FDA批準了諾華的Adakveo（crizanlizumab），用于減少鐮狀細胞病患者的疼痛發作頻率。這也是該疾病領域獲批的第一個與新靶點P-selectin結合發揮治療作用的藥物。

又一個單克隆抗體藥！還是新靶點！

從1986年全球第一個鼠源性單抗藥物Muromonab OKT3問世至今的30多年以來，單克隆抗體藥物以其獨特的作用機制及高效性，在惡性腫瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的治療中發揮了不可估量的重要作用，同時也成為醫藥領域增長速度最快、最有前景的發展方向。

單克隆抗體藥物研發現狀

單抗藥物的發展先后經歷了四個階段，分別為：

? 鼠源性單克隆抗體

? 嵌合性單克隆抗體

? 人源化單克隆抗體

? 全人源單克隆抗體

其中，人源化單抗和全人源化單抗具有明顯優勢，既可以克服人抗鼠抗體反應，又可以避免單抗分子被免疫系統當作異源蛋白而被快速清除，從而提高了單抗分子的生物學活性。由于全人源化單抗的可變區和恒定區都是人源的，因此可在人源化單抗的基礎上進一步去除免疫原性和毒副作用，已經成為了治療性抗體藥物發展的必然趨勢。從上市產品的數量上看，也是人源化單克隆抗體藥物的上市數量最多，約占單克隆抗體藥物上市總數的 37.6%。

隨著單克隆抗體技術人源化程度不斷提高，抗體分子小型化、功能化成為一個新趨勢。單抗藥物根據不同分子結構，可以分為：單克隆抗體（鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗）和抗體偶聯藥物、多特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體（Fab、ScFv、VHHS）等新型單克隆抗體，新型單克隆抗體中小分子抗體的上市數量最多，占單克隆抗體藥物上市總數的9.8%。

從藥物靶點來看，單克隆抗體藥物的生物學功能主要體現在抑制腫瘤生存的關鍵分子、激活針對腫瘤的免疫固有性和適應性、抗體偶聯細胞毒藥物三方面。靶向HER2的單克隆抗體藥物數量最多，其次依次為HER、TNF、CD20、PD1/L1、VEG和CD3。

單克隆抗體藥物技術瓶頸

1 藥物靶標篩選

靶標篩選一直是抗體研究的熱門領域，新靶標的發現總會制造一個大新聞。傳統抗體藥研發是在單基因、單個蛋白或單個抗體水平上研發，獲得的抗體藥物靶標的數量極其有限，而且很難發現新靶點，經常耗費多年時間研究單個基因或蛋白的功能，歷時周期長。

靶標篩選首先要求靶標表達要有差異，比如在正常組織和腫瘤組織的表達差異，其次要求穩定性，當使用抗體治療時，抗原不能輕易降解掉。雖然新興的基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和測序技術研究不斷取得進展，靶點篩選仍然是單抗藥物研發的主要挑戰。

2 單抗藥物的免疫原性分析

免疫原性對藥物的安全性和有效性有很大影響，也是生物技術藥物開發的決定因素之一，因此在評價藥物安全性時，需考慮它們的免疫原性。一般通過抗體人源化、改善溶解特性、蛋白修飾和改善效應分子功能等措施來改善單抗藥物的免疫原性。

3 高通量的動物細胞表達技術

優化蛋白表達體系是生產前必須進行的環節，從抗體制備規模、速度和生物活性來看，高通量抗體制備技術具有突出優勢，其中，我國本土的義翹神州生物結合了專業的高通量基因合成、載體構建和優化的瞬時抗體表達技術，利用自主優化的哺乳動物細胞表達平臺，已經形成了相當成熟的生產線。

4 人源化抗體和全人源化抗體構建和優化技術

人源化抗體的構建和優化技術包括表面重塑抗體（resurfacing antibody）和重構抗體（reshaped antibody）。表面重塑抗體是指對異源抗體表面氨基酸殘基進行人源化改造。重構抗體指由異源抗體中與抗原結合相關的殘基與人抗體重新剪接構建的抗體，包括互補決定區移植、部分補決定區移植和特定決定區轉移。

5 新型抗體藥物開發

近年來為避免臨床上易出現對抗體藥物的耐藥性。人們研究了雙特異性抗體（BsAb），即通過基因工程方法把兩個靶向不同抗原的抗體片段組合在一起，使融合抗體具有兩種抗原結合位點，進而提高治療效果。新開發的抗體藥物向小分子量和具有特定生物功能的融合蛋白方向發展。但是，設計出真正療效好、穩定性高的新型抗體藥物，仍然需要更深入的研究。

單克隆抗體藥物發展趨勢

近年來，單克隆抗體藥物從靶點開發到技術改進，從臨床研究到商業化策略，各個方面均日趨成熟，未來單克隆抗體的研發趨勢將集中在新靶點、新適應癥和新用藥方案三方面。

1 開拓新靶點

PD1/PD-L1的發現使腫瘤類單克隆抗體藥物市場迅速壯大，隨著人類后基因組學及代謝組學的發展，預計會有更多的單克隆抗體藥物新靶點被發現研究，與之對應的單克隆抗體藥物的種類也會繼續增多。

2 拓展新適應癥

單一適應癥針對的患者群體有限，隨著基礎研究的深入和臨床試驗開展，單克隆抗體藥物對惡性腫瘤、感染和自身免疫疾病，以外其他領域的滲透會增多，藥物的競爭力和市場空間將會進一步擴大。

3 開發新用藥方案

臨床上部分藥物聯合使用表現的療效顯著強于單一藥物，通過開發新的用藥方案，可以顯著提高藥物使用頻率和適用范圍。

單克隆抗體技術實操

早期的單抗生產完全基于雜交瘤技術，隨著基因工程技術的完善，制備單克隆抗體的手段也逐漸地多樣化，先后出現了噬菌體抗體庫技術、單個B細胞技術、天然全人源庫技術等。那么，這些制備技術有哪些不同呢？在藥物開發和免疫治療上又各有哪些優缺點呢？

北京義翹神州將于12月5日14:00，針對單克隆抗體篩選平臺做專題講解，從原理、流程、條件優化和案例分析等角度，著眼于實際生產中遇到的現實問題，與大家分享交流。