腫瘤免疫療法已經(jīng)成為癌癥中重要治療方法，尤其是免疫檢查點(diǎn)（ICT）治療最具有代表性，多種靶向PD-1/L1和CTLA 4等的單克隆藥物已經(jīng)上市，其獲批的適應(yīng)癥也在不斷增加。但是這種療法并非對所有癌癥患者有效果。隨著技術(shù)的進(jìn)步，研究人員將研究重點(diǎn)放在了腫瘤免疫微環(huán)境方面。
近日Cell雜志發(fā)表的一篇文章指出，處于不同微環(huán)境的腫瘤會對ICT產(chǎn)生不同的應(yīng)答。前列腺癌擴(kuò)散到骨骼會破壞骨組織，進(jìn)而阻礙ICT的有效性。通過阻斷TGF-β擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞，可以有效促進(jìn)ICT治療效果，并且一種潛在的抗體藥物組合能夠逆轉(zhuǎn)耐藥性。
眾所周知，TGF-β在腫瘤早期抑制其生長，而在后期則會促進(jìn)腫瘤生長，對細(xì)胞的生長增值、分化、凋亡、遷移和免疫都具有重要的調(diào)節(jié)作用。在本文中，研究人員分析了小鼠中常見的13種細(xì)胞因子的水平，比如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a、TGF-β1等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帶有腫瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常股骨。
那么，骨轉(zhuǎn)移的癌癥細(xì)胞高水平的TGF-β來自哪里呢？骨髓中存在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，屬于TGF-β的主要儲集地。研究發(fā)現(xiàn)，與正常股骨相比，帶有腫瘤的股骨中破骨細(xì)胞水平明顯上升。阻斷破骨細(xì)胞分化和活化的調(diào)控因子NF-κb，破骨現(xiàn)象顯著減弱，TGF-β水平也顯著降低，而其他細(xì)胞因子水平?jīng)]有明顯變化。這些結(jié)果證明，骨骼中的腫瘤可以激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致大量TGF-β的分泌。并且通過對健康捐獻(xiàn)者和前列腺癌有或沒有骨轉(zhuǎn)移的患者骨髓中TGF-β水平進(jìn)行檢測，同樣發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移患者中存在高水平的TGF-β。
研究人員還在ICT治療無效的小鼠中添加阻斷TGF-β的抗體進(jìn)行治療，結(jié)果阻止了腫瘤是生長，生存率也顯著提高。并且阻斷TGF-β的抗體只與ipilimumab抗體藥物組合也能抑制骨轉(zhuǎn)移的腫瘤增長。研究結(jié)果證明，TGF-β作為一種常見的細(xì)胞因子，在免疫治療中的應(yīng)用廣泛，可以用于更多的治療策略。
在本項(xiàng)研究中，研究人員不僅使用單克隆藥物進(jìn)行治療效果驗(yàn)證，還利用多種因子的單克隆抗體進(jìn)行驗(yàn)證分析，可以說單克隆抗體是本次研究取得重大突破的基礎(chǔ)。那么，單克隆抗體該怎么制備呢？怎樣篩選合適的單克隆抗體進(jìn)行研究呢？為此，北京義翹神州特舉辦了一期“單克隆篩選平臺技術(shù)及案例分析”的免費(fèi)在線講座，掃描圖中二維碼就可直接報(bào)名參加。
參考文獻(xiàn)：
Jiao S, et al. Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy. Cell. 2019 Nov 14;179(5):1177-1190.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.029.