盡管乳腺癌的基因組分型取得了進展，但目前的臨床試驗和治療決定通常是基于蛋白質水平的信息。臨床上常用的福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織標本除用于基本的診斷檢測外，還能作為系統性檢測蛋白質的標本。
加拿大不列顛哥倫比亞大學的研究團隊在Nature Communications（中科院JCR一區，IF:14.919）發表了題為“Proteomic analysis of archival breast cancer clinical specimens identifies biological subtypes with distinct survival outcomes”的論文。本研究中，作者對兩個不同隊列的共計300例FFPE乳腺癌標本進行了全面的蛋白質組學分析，并比較和發現了基于該蛋白質組學結果的疾病分型與基于RNA水平的PAM50分型之間的異同。作者的蛋白質組學分析以臨床適用的方式描述了乳腺癌的異質性，確定了潛在的生物標志物和治療靶點，并為臨床乳腺癌的分型提供了參考。
研究思路
1?FFPE樣本的蛋白質組學的分組設置
乳腺癌組：每個PAM50亞型75個樣本，共計300個樣本。其中2008-2013隊列178個樣本，1986-1992隊列122個樣本。各隊列樣本的PAM50亞型分布見下圖。
正常組：來自乳腺縮小術的正常乳腺組織樣本38個。![]()
補充知識
PAM50分型是基于50個基因RNA表達水平的乳腺癌分型：
Luminal A（管腔A型）：激素受體陽性、HER2陰性、低表達Ki-67。腫瘤進展慢，有相對更好的預后。
Luminal B（管腔B型）：激素受體陽性、HER2陽性或陰性、高表達Ki-67。腫瘤進展比管腔A型快，預后稍差。
Basal-like（基底樣）:激素受體陰性、HER2陰性。在年輕和非裔美國女性患者中普遍存在BRCA1基因突變。
HER2-enriched（HER2富集型）: 激素受體陰性、HER2陽性。比管腔型進展快，預后差。但通常使用靶向HER2蛋白的藥物后有良好的治療效果。
2??技術路線
作者建立了高深度的基于質譜的FFPE蛋白質組學檢測流程，并設置3次技術重復。
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研究結果
1??乳腺癌FFPE蛋白質組學結果
蛋白質組學分析共定量了9088個蛋白，其中4214個蛋白在所有樣本中均有檢出。作者對這超過4000個蛋白在08-13隊列進行分析。08-13隊列的病例包含所有四種PAM50亞型的病例，包括所有75例基底樣和88例由IHC檢測確定為TNBC（三陰性乳腺癌）的病例，因此該隊列是作者研究的重點。
作者先檢查了08-13隊列中蛋白質組學數據和PAM50分型之間的重疊。觀察到基底樣亞型的良好分離，而管腔A、管腔B和HER2富集亞型聚集在一起。研究者對25%的最強變異蛋白質(n=1054)進行了無監督聚類，共產生了4個穩定分離的簇。這四個基于蛋白質組的聚類部分概括了基于RNA的PAM50亞型。亞型1(n=34)主要由管腔B型(n=18)和HER2富集(n=13)PAM50病例組成。亞型2(n=50)顯著富集的基底樣病理(n=41)，包括少數HER2富集，但沒有管腔型病例。亞型3（n=47）主要是基底樣病例（n=31），但也包括HER2富集病例（n=14）。亞型4（n=43）主要是HER2富集（n=26），但包括管腔A（n=8）和管腔B（n=8）病例。值得注意的是，72/73基底樣PAM50腫瘤被細分為亞型2和亞型3，其中亞型3顯示了最佳的無復發生存(RFS)和總生存(OS)，而亞型2的臨床結局最差。
各亞型生物學特征為亞型3高表達的蛋白質參與免疫應答相關通路，具有免疫熱性。亞型1具有脂肪酸代謝、分解代謝和氧化還原相關過程的上調。有最差臨床結果的亞型2（主要是基底樣）顯示出基質和細胞外基質(ECM)富集，包括膠原組織、凝血和血管生成過程。亞型2還具有較高的DNA復制和修復功能以及免疫反應相關通路的低表達。亞型4(HER2富集和混合管腔型)富集于基質和ECM成分、凝血、體液免疫反應（補體和免疫球蛋白）和激素受體結合，還顯示出低豐度的DNA損傷修復蛋白。
2各亞型特異性表達的蛋白生物標志物與亞型的生物學特征相一致
作者分析了乳腺癌蛋白生物標志物的豐度包括49個PAM50蛋白，是否與每個蛋白質組簇的生物學特征相一致。在亞型2中，基底細胞角蛋白(KRT5、KRT17、KRT14)高表達，增殖標志物MKI67在亞型2中較高，而在亞型4中較低。管腔型生物標志物包括ESR1、FOXA1和KRT18在亞型3中顯著降低，但在亞型1和亞型4中顯著升高。Her2生物標志物(ERBB2，GRB7)在亞型1中顯著升高。PRKDC是CPTAC(臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟)報道的一個基底樣亞型特異性生物標志物在亞型2中顯著升高。
3??不同蛋白質組分型的乳腺癌亞型的臨床病理特征
IHC臨床試驗表明大多數亞型2和亞型3患者為ER、PR和Her2陰性，具有高的增殖指數(Ki67)和核心基底樣表型(定義為ER?、PR?、HeR2?和[EGFR+或CK5+])。與亞型1和亞型4相比，亞型2和亞型3患者大多接受化療，且沒有激素治療。與其他亞型相比，亞型2有更高的復發率，并與腦和肺轉移相關，這是侵襲性基底樣亞群的臨床特征，而亞型4與骨轉移相關。在調整了臨床病理變量的多變量分析中，不同聚類與生存結果之間的相關性仍然顯著。
4??免疫熱型的免疫蛋白特征
免疫熱型3具有最佳的預后，作者檢測了它是否含有高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。研究者對基質細胞的TILs按低（0-50%）和高（≥50%）類別進行了評分。與其他亞型相比，免疫熱型3的TILs評分顯著更高且瘤內腔室中的CD8+TILs也顯著升高。作者選擇了在免疫型與其他亞型之間表達差異最大的4個蛋白通過IHC（免疫組化）評估了免疫型的蛋白質特征。這4個蛋白為TAP1(MHCI類)、HLA-DQA1(MHCII類)、IFIT2(I型干擾素信號)和S100A8，他們在正常的乳房縮小術樣本中沒有高表達。S100A8、TAP1和HLA-DQA1在免疫熱型3中的表達顯著高于其他亞型，亞型2的S100A8、IFIT2和HLA-DQA1的表達量最低。
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5?抗原呈遞蛋白TAP1和HLA-DQA1的免疫組化結果與生存相關
作者評估了TAP1、HLA-DQA1、IFIT2和S100A8的預后價值。TAP1或HLA-DQA1作為單一生物標志物的樣本表現出明顯更好的RFS(無復發生存)。IFIT2和S100A8與RFS無顯著相關性。由于TAP1和HLA-DQA1在抗原呈遞過程中發揮作用，使T細胞能夠識別和殺死腫瘤細胞，作者檢測了它們的聯合IHC值的預后價值。高表達TAP1和HLA-DQA1的腫瘤顯示出最有利的RFS，而兩者均低表達的亞組的RFS最差。只有其中一種生物標志物高表達的亞組具有中間RFS特征。70%（21/30）分類為（TAP1高/HLA-DQA1高）的病例屬于亞型3，而90%（76/84）（TAP1低/HLA-DQA1低）的病例屬于其他亞型。
作者隨后在一個獨立的176例乳腺癌隊列中進行了驗證，結果顯示高表達HLA-DQA1作為單一生物標志物有顯著更好的生存，而高TAP1的分析趨勢也表明其可作為單一生物標志物。這些數據也證實了TAP1和HLA-DQA1IHC高表達的腫瘤的生存率良好，而兩者低表達的腫瘤的RFS最差。
6?三陰性乳腺癌由四個臨床上不同的蛋白質亞型組成
PAM50基底樣亞型在臨床上近似于TNBC（三陰性乳腺癌）IHC狀態。作者想知道當前的蛋白質組學數據是否可以以一種更富含臨床信息的方式對TNBC病例進行亞分類。作者分析了88例均在08-13個隊列中的，且由IHC定義的TNBC病例(通過基于RNA的PAM50分析為：61個基底樣病例，22個HER2富集病例，5個管腔B病例)。使用25%最易變異的蛋白(n=1055)進行無監督分類，確定了4個穩健的聚類，其RFS和OS的預后有顯著差異。- TNBC亞型1主要由基底樣病例組成，與其他聚類相比，其生存率最高。該聚類的特征是免疫應答、抗原加工和呈遞，以及I型和II型IFN信號傳導過程。TNBC-亞型1病例TIL含量高，TAP1和HLA-DQA1表達高，因此稱為基底-免疫型。
- TNBC亞型2多為基底樣病例，具有中等生存率，在ECM、凝血和體液免疫反應過程中表達豐富，CLDN3和分化的管腔細胞表面標志物MUC1和EPCAM32的顯著低表達，因此被稱為間充質細胞。
- TNBC亞型3主要為PAM50富集HER2的病例，生存率中等，在脂質代謝、分解代謝和氧化還原過程中富集，具有高表達的腔內細胞角蛋白7、8、18、19和催乳素誘導蛋白(PIP)，因此命名為管腔型。
- TNBC亞型4均為基底樣病例，存活率最低，DNA復制和細胞周期蛋白富集，免疫相關肽很少以及最少的TILs，因此稱為基底免疫缺乏型。
當將TNBC（三陰性乳腺癌）病理的蛋白質組亞型與08-13隊列病理的蛋白質亞型重疊時，所有的TNBC亞型1病例都是免疫熱型3的成員。相比之下，TNBC亞型2和TNBC亞型4的大多數病例屬于08-13亞型2，而大多數TNBC亞型3病例屬于08-13亞型4。
?7?鑒定三陰性乳腺癌TNBC中與臨床結果相關的蛋白生物標志物
緊接著，作者尋找作為TNBC的候選預后生物標志物。Cox分析確定85個蛋白質與長RFS(無復發生存)顯著相關，包括一些免疫相關蛋白，另外18個蛋白質顯著與不良RFS(無復發生存)顯著相關。作者將這些預后候選蛋白映射到TNBC亞型中。在與良好RFS相關的85個蛋白中，有44個在TNBC亞型1中也顯著高表達，只有一個屬于TNBC亞型3的特征，沒有蛋白與TNBC亞型2或4有顯著關聯。在與RFS較差相關的18個蛋白中，有4個在TNBC亞型4表現出最差的生存率，而其他均與TNBC亞型相關。
8蛋白質組學顯示了管腔型乳腺癌的生物學異質性
86-92個隊列中的病例包括使用葡聚糖被覆活性炭測定分類為ER陽性的患者。這110個樣本共分析得到三個主要的亞型。亞型1主要是管腔A型，亞型3主要是管腔B型。亞型1高表達RNA處理和剪切過程的蛋白，但是缺乏參與抗原處理和提呈以及I型和II型IFN信號的免疫相關蛋白。亞型2富集基質蛋白和ECM成分，包括一些膠原蛋白成員（稱為管腔A基質富集）。與亞型1和2相比，亞型3高表達和DNA復制、細胞周期、DNA損傷反應和免疫反應相關蛋白，包括MHCI類抗原加工和呈遞，以及T細胞信號，同時缺乏ECM、凝血、上皮細胞分化和對雌激素和類固醇激素反應的相關蛋白。
9鑒定管腔型患者中與生存結局相關的蛋白生物標志物
作者通過分析確定脂肪酸結合蛋白-7(FABP7)是他莫昔芬治療后與>10年RFS相關的單一候選生物標志物，與既往文獻一致。在公開的數據集中，高FABP7 mRNA的表達與良好的RFS顯著相關。86-92隊列的臨床病理特征顯示，86-92亞型3中Ki67增殖標志物的表達顯著高于86-92亞型1和2。然而，Ki67與RFS和OS（總生存）無統計學意義的相關性。?
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研究總結
作者對來自于兩個隊列的共計300例FFPE乳腺癌手術標本進行了全面的蛋白質組學檢測，共定量了4214個蛋白質?；诘鞍踪|組學的結果共將乳腺癌病理分為4個亞型，其中一組具有免疫表達特征和良好的生存率。HER2富集的病例根據細胞外基質、脂質代謝和免疫反應特征不同而分為異質性組。蛋白質組學結果將88例IHC定義的三陰性乳腺癌區分為基底免疫型、基底免疫缺乏型、間充質和管腔型，生存結果各不相同?？傮w，作者的蛋白質組學分描述了乳腺癌的異質性，確定了潛在的生物標志物和治療靶點，并為臨床乳腺癌分類提供了參考。
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Luminal B（管腔B型）：激素受體陽性、HER2陽性或陰性、高表達Ki-67。腫瘤進展比管腔A型快，預后稍差。
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1??乳腺癌FFPE蛋白質組學結果
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作者先檢查了08-13隊列中蛋白質組學數據和PAM50分型之間的重疊。觀察到基底樣亞型的良好分離，而管腔A、管腔B和HER2富集亞型聚集在一起。研究者對25%的最強變異蛋白質(n=1054)進行了無監督聚類，共產生了4個穩定分離的簇。這四個基于蛋白質組的聚類部分概括了基于RNA的PAM50亞型。亞型1(n=34)主要由管腔B型(n=18)和HER2富集(n=13)PAM50病例組成。亞型2(n=50)顯著富集的基底樣病理(n=41)，包括少數HER2富集，但沒有管腔型病例。亞型3（n=47）主要是基底樣病例（n=31），但也包括HER2富集病例（n=14）。亞型4（n=43）主要是HER2富集（n=26），但包括管腔A（n=8）和管腔B（n=8）病例。值得注意的是，72/73基底樣PAM50腫瘤被細分為亞型2和亞型3，其中亞型3顯示了最佳的無復發生存(RFS)和總生存(OS)，而亞型2的臨床結局最差。
各亞型生物學特征為亞型3高表達的蛋白質參與免疫應答相關通路，具有免疫熱性。亞型1具有脂肪酸代謝、分解代謝和氧化還原相關過程的上調。有最差臨床結果的亞型2（主要是基底樣）顯示出基質和細胞外基質(ECM)富集，包括膠原組織、凝血和血管生成過程。亞型2還具有較高的DNA復制和修復功能以及免疫反應相關通路的低表達。亞型4(HER2富集和混合管腔型)富集于基質和ECM成分、凝血、體液免疫反應（補體和免疫球蛋白）和激素受體結合，還顯示出低豐度的DNA損傷修復蛋白。
2各亞型特異性表達的蛋白生物標志物與亞型的生物學特征相一致
作者分析了乳腺癌蛋白生物標志物的豐度包括49個PAM50蛋白，是否與每個蛋白質組簇的生物學特征相一致。在亞型2中，基底細胞角蛋白(KRT5、KRT17、KRT14)高表達，增殖標志物MKI67在亞型2中較高，而在亞型4中較低。管腔型生物標志物包括ESR1、FOXA1和KRT18在亞型3中顯著降低，但在亞型1和亞型4中顯著升高。Her2生物標志物(ERBB2，GRB7)在亞型1中顯著升高。PRKDC是CPTAC(臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟)報道的一個基底樣亞型特異性生物標志物在亞型2中顯著升高。
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4??免疫熱型的免疫蛋白特征
免疫熱型3具有最佳的預后，作者檢測了它是否含有高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。研究者對基質細胞的TILs按低（0-50%）和高（≥50%）類別進行了評分。與其他亞型相比，免疫熱型3的TILs評分顯著更高且瘤內腔室中的CD8+TILs也顯著升高。作者選擇了在免疫型與其他亞型之間表達差異最大的4個蛋白通過IHC（免疫組化）評估了免疫型的蛋白質特征。這4個蛋白為TAP1(MHCI類)、HLA-DQA1(MHCII類)、IFIT2(I型干擾素信號)和S100A8，他們在正常的乳房縮小術樣本中沒有高表達。S100A8、TAP1和HLA-DQA1在免疫熱型3中的表達顯著高于其他亞型，亞型2的S100A8、IFIT2和HLA-DQA1的表達量最低。
5?抗原呈遞蛋白TAP1和HLA-DQA1的免疫組化結果與生存相關
作者評估了TAP1、HLA-DQA1、IFIT2和S100A8的預后價值。TAP1或HLA-DQA1作為單一生物標志物的樣本表現出明顯更好的RFS(無復發生存)。IFIT2和S100A8與RFS無顯著相關性。由于TAP1和HLA-DQA1在抗原呈遞過程中發揮作用，使T細胞能夠識別和殺死腫瘤細胞，作者檢測了它們的聯合IHC值的預后價值。高表達TAP1和HLA-DQA1的腫瘤顯示出最有利的RFS，而兩者均低表達的亞組的RFS最差。只有其中一種生物標志物高表達的亞組具有中間RFS特征。70%（21/30）分類為（TAP1高/HLA-DQA1高）的病例屬于亞型3，而90%（76/84）（TAP1低/HLA-DQA1低）的病例屬于其他亞型。
作者隨后在一個獨立的176例乳腺癌隊列中進行了驗證，結果顯示高表達HLA-DQA1作為單一生物標志物有顯著更好的生存，而高TAP1的分析趨勢也表明其可作為單一生物標志物。這些數據也證實了TAP1和HLA-DQA1IHC高表達的腫瘤的生存率良好，而兩者低表達的腫瘤的RFS最差。
6?三陰性乳腺癌由四個臨床上不同的蛋白質亞型組成
PAM50基底樣亞型在臨床上近似于TNBC（三陰性乳腺癌）IHC狀態。作者想知道當前的蛋白質組學數據是否可以以一種更富含臨床信息的方式對TNBC病例進行亞分類。作者分析了88例均在08-13個隊列中的，且由IHC定義的TNBC病例(通過基于RNA的PAM50分析為：61個基底樣病例，22個HER2富集病例，5個管腔B病例)。使用25%最易變異的蛋白(n=1055)進行無監督分類，確定了4個穩健的聚類，其RFS和OS的預后有顯著差異。
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緊接著，作者尋找作為TNBC的候選預后生物標志物。Cox分析確定85個蛋白質與長RFS(無復發生存)顯著相關，包括一些免疫相關蛋白，另外18個蛋白質顯著與不良RFS(無復發生存)顯著相關。作者將這些預后候選蛋白映射到TNBC亞型中。在與良好RFS相關的85個蛋白中，有44個在TNBC亞型1中也顯著高表達，只有一個屬于TNBC亞型3的特征，沒有蛋白與TNBC亞型2或4有顯著關聯。在與RFS較差相關的18個蛋白中，有4個在TNBC亞型4表現出最差的生存率，而其他均與TNBC亞型相關。
8蛋白質組學顯示了管腔型乳腺癌的生物學異質性
86-92個隊列中的病例包括使用葡聚糖被覆活性炭測定分類為ER陽性的患者。這110個樣本共分析得到三個主要的亞型。亞型1主要是管腔A型，亞型3主要是管腔B型。亞型1高表達RNA處理和剪切過程的蛋白，但是缺乏參與抗原處理和提呈以及I型和II型IFN信號的免疫相關蛋白。亞型2富集基質蛋白和ECM成分，包括一些膠原蛋白成員（稱為管腔A基質富集）。與亞型1和2相比，亞型3高表達和DNA復制、細胞周期、DNA損傷反應和免疫反應相關蛋白，包括MHCI類抗原加工和呈遞，以及T細胞信號，同時缺乏ECM、凝血、上皮細胞分化和對雌激素和類固醇激素反應的相關蛋白。
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