編者按：乳腺癌是全世界范圍女性中最常見的癌癥，大多數晚期乳腺癌表現出侵襲性，且缺乏有效的抗癌方法。盡管預防體檢及治療方法不斷改進，但是乳腺癌仍然是女性癌癥中死亡率最高的癌癥之一。
今天我們來特別關注一篇在乳腺癌領域的研究成果——《Patient-Derived Organoids Can Guide Personalized-Therapies for Patients with Advanced Breast Cancer》，在本篇文章中研究人員利用患者來源的類器官（PDO）以探索針對難治性乳腺癌的定制治療的可行性，并且成功地證明了PDO對微管靶向藥物敏感反應特征，可預測輔助化療治療的浸潤性乳腺癌的無遠端復發生存率，表明PDO可以指導乳腺癌患者晚期的個人治療決策。
一、研究背景
乳腺癌治療方法的選擇取決于腫瘤的臨床和分子特征[1]。全身化療、內分泌治療和人表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療是乳腺癌治療中最廣泛使用的手段[2,3]。一般來說，這些藥物對大多數原發性乳腺癌有效。然而由于乳腺癌的異質性，部分患者最終會發展為復發性疾病并顯示出對初始治療的耐藥性[4,5]。在目前的治療手段中，下一代測序（NGS）雖然提供了巨大的洞察力[6]。然而，在將大量的癌基因組數據轉化為可解釋且可用于臨床診斷和治療的信息方面仍然存在障礙[7]。在免疫缺陷小鼠上建立的乳腺癌患者來源的異種移植物（PDX）模型，雖能有力地表征患者體內的藥物應答情況，但其成功率低（平均約10-25%）和時間周期長（6個月至2年）限制了其在臨床前和轉化研究中的應用[8]。
在本篇文章中研究人員開發出了PDO模型，既可以準確地概括其親本腫瘤的結構和生物學特征，又為體外療效檢測提供了理想的模型[9]。因此乳腺癌PDO可以作為癌癥精準醫療的一個有前景的平臺，并且研究人員也成功證明了PDO平臺指導的個體化治療對晚期乳腺癌患者是有效的。
二、研究結果
1. 乳腺癌類器官的建立以及鑒定
與以往大多數PDO來源于未經治療的原發性腫瘤的研究不同，本文的研究人員主要關注具有高風險臨床特征的患者的標本。在構成的PDO中，通過形態學觀察發現大多數乳腺癌類器官具有囊性或實心表型，少數病例顯示葡萄樣形態，未發現藥物治療和未經治療的類器官之間的顯著形態學差異。接下來研究人員比較了乳腺癌PDO和親代腫瘤的組織病理學特征、乳腺癌標志性受體檢測、WES、CNA檢測。
結果表明，類器官在一定程度上保留了親代腫瘤的基因組特征，但它們之間也存在一些差異。與親本腫瘤相比，在類器官中通常發現更高數量的CNA和SNV基因。其中一個主要原因是類器官可能來源于腫瘤起始細胞（CIC）或腫瘤干細胞（CSC），這些細胞具有生長和分化以形成PDO的擴增潛力，但原發腫瘤組織中應含有一定比例的多種正常細胞。并且藥物治療可誘導腫瘤中一定比例的細胞死亡，這些細胞難以在類器官培養中繼續生長。
原文圖1乳腺癌PDO形態以及鑒定
原文圖2乳腺癌PDO復制了原有腫瘤的遺傳特征
2、PDO的藥物篩選以及微管靶向藥物對乳腺癌PDO轉錄組學特征的影響
為了評估乳腺癌PDO作為評估患者腫瘤藥物反應的實時平臺的可行性，研究人員對PDO進行體外藥物篩選，結果顯示PDO對藥物治療的應答情況具有顯著的藥物差異性，具體表現為PDO一般對福美司坦和卡鉑耐藥，對米托蒽醌、表柔比星和多柔比星治療敏感。值得注意的是，大多數來自轉移性腫瘤的類器官對palbociclib（CDK 4/6抑制劑）和千金藤素（抑制TNF- 介導的NF B刺激）表現出耐藥。此外并沒有發現藥物治療組和未治療組之間的藥物應答有顯著差異。
原圖文3 乳腺癌類器官作為臨床前藥物篩選的平臺
微管靶向藥物雖然在治療乳腺癌中很普遍，但僅對乳腺癌的一個亞型有效。為了確定這些微管靶向藥物在治療乳腺癌中的應用和意義，研究人員對多個乳腺癌類器官系進行了RNA測序，以使用六種微管靶向藥物評估其轉錄譜，結果表明，乳腺癌PDO對微管靶向藥物的應答與其轉錄譜高度相關，根據對微管靶向藥物的應答情況將PDO分組為敏感組和非敏感類組。
為了確定PDO的微管靶向藥物敏感性應答特征是否能夠反映乳腺癌患者的治療應答，研究人員從Gene Expression Omnibus數據庫中獲取了508例患者的數據，發現富集微管靶向藥物敏感性應答特征的患者具有比非敏感組顯著更高的無遠端復發生存率。PDO微管靶向藥物敏感性反應特征與生存結果的高度相關性。因此表明PDO是開發用于癌癥患者的新型治療方法和藥物的有價值的平臺。
原文圖4 PDO對微管靶向藥物的應答情況
3、PDO藥物表型反映了相應患者的既往藥物應答情況并且可預測患者特異性敏感性，以實現個性化治療
為了確定PDO藥物表型是否可以反映患者以前的藥物反應。研究人員分別對兩類患者進行隨訪以及PDO實驗驗證。一類是進行過多輪治療的患者，患者表現出對所有這些藥物治療的耐藥性并出現了疾病進展，同時對轉移部位取相應組織進行PDO構建以及進行藥敏測試。結果顯示PDO對所有其他接受的藥物都具有耐藥性。另一類是接受過較少輪治療的患者，藥物表型分析結果仍然顯示對所接受過藥物具有耐藥性。以上結果證明PDO藥物表型結果與臨床結果高度相關。
該平臺的主要目標之一是能夠預測出每個患者獨特的敏感藥物。研究人員主要目標為多重耐藥和轉移性乳腺癌患者。利用PDO進行藥物篩選，發現潛在的藥物候選者。根據研究人員實驗與臨床數據，目前實現率為100% (5/5)，其中包括至少一種藥物被預測為對PDO敏感，實現了部分緩解、疾病穩定或長期無病生存。因此，本研究的數據表明，PDO可以作為一個診斷平臺，以支持和指導對晚期乳腺癌的藥物治療。
原圖文5 PDO平臺預測晚期乳腺癌患者的個性化治療
三、編者點評：
一般來說，接受過多輪治療的患者對多種藥物表現出耐藥性，因此對個體化治療的需求更為迫切。在這項研究中研究人員成功地從化療患者、多藥耐藥患者的腫瘤組織中建立乳腺癌PDO，并且觀察到藥物應答的顯著差異性，這與臨床治療反應的多樣性是一致的。研究表明，PDO不僅可以作為更廣泛的癌癥研究的臨床前模型，而且還可以為晚期疾病患者提供個性化的治療建議。
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參考資料：
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