氮雜吲哚手性胺D-DTTA鹽：化學拆分新選擇
研究背景
在研發新藥的過程中，手性二氫氮雜吲哚羧酸 (R)-1 作為合成活性藥物成分（API）的關鍵起始原料，其需求量極大。然而，傳統的合成方法——手性超臨界流體色譜分離，不僅技術難度高，而且成本昂貴，這在一定程度上限制了新藥的研發速度和成本控制。因此，尋找一種能夠取代這種昂貴方法的經濟型合成工藝顯得尤為迫切。
最近，來自美國Boehringer Ingelheim制藥公司的Jaehee Lee化學開發工作團隊取得了重要突破。他們成功運用第二代合成策略，合成出了復合物 (R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸 (R)-1。這種新方法不僅經濟可行，而且完全不需要依賴昂貴的手性超臨界流體色譜分離技術，從而大大降低了合成成本，為新藥研發提供了新的、更具經濟效益的合成路徑。這一突破不僅有助于加速新藥的研發進程，還可能對整個制藥行業的成本控制和效率提升產生深遠影響。
為了解決使用不對稱合成方法或手性起始材料在構建四元立體中心時遇到的合成挑戰，研究人員提出了一種十分可靠的多千克級外消旋合成方案。該方案通過高效且可擴展的化學分離過程，成功實現了對映體純物質的精準分離。
合成工藝開發
為了驗證使用市售起始原料合成化合物 (R)-1 的可行性，研究組首先在克級規模上進行了初步的合成實驗。在這個過程中，外消旋二氫氮雜吲哚 rac-2 是通過 2-氨基-3-溴吡啶（A167068） 4 與烯基硼酸酯 5 之間發生的交叉偶聯反應來制備的。這一反應成功實現了三取代烯烴 3 的環化組裝，從而為后續的合成步驟奠定了堅實的基礎。
初步克級規模合成和公斤級規模反應計劃
在形成季碳中心（rac-2）之后，由于rac-2的溶解度較低，使得化學解析條件的確定變得困難。然而，通過在后續步驟（rac-1）中運用二對甲基苯甲酰酒石酸（D-DTTA），可以獲得較高的立體選擇性，從而有效地解決了這一問題。
公斤級合成規模的最終工藝
液體Br2因其高毒性和腐蝕性，在大規模有機合成中構成處理難題，并帶來了嚴峻的安全隱患。為解決這一問題，研究人員發現晶體吡啶三溴化物（pyHBr3）（P160619）作為一種更為安全的溴化試劑，可應用于烯基溴的制備過程中。與液體溴（Br2）相比，pyHBr3不僅更易操作，而且不會產生副產物。此外，通過采用叔戊醇鈉溶液替代叔丁醇鉀溶液，成功地實現了大規模合成，既提高了效率，又確保了合成過程的安全性。
通過溴化和烯烴化合成烯基溴6
鑒于起始原料的供應周期較長，研究團隊選擇了成本更低、更易獲取的氨基吡啶甲酯4-a作為替代。通過在四氫呋喃（THF）中對氨基吡啶4-a進行溴化反應，并利用柱層析進行分離，實現了高產率的產物合成。起初，他們曾嘗試直接分離產物，但遭遇了較大的損失。隨后，通過將溶劑更換為乙腈，顯著減少了損失。在大規模反應中，采用乙腈作為溶劑與小批量反應表現出一致的效果，并且產率得到了進一步提升。
氨基吡啶甲酯4-a的溴化
最初的小規模工藝中，研究團隊采用了20 mol %的Pd催化劑來實現溴化和交叉偶聯反應，隨后通過硅膠色譜法對產物進行高純度分離。為了進一步優化工藝、降低成本并減少催化劑的使用量，他們決定采用一種更為高效的單一催化劑體系，該體系能同時完成硼酸化和交叉偶聯反應。這一改進不僅簡化了工藝步驟，還提高了整體效率。
一鍋法硼化、鈴木交叉偶聯和鹽形成制備三取代烯烴3-酸及其分離
為了減輕使用高酸性試劑進行公斤級化學處理時潛在的風險，他們在稀釋條件下對不同酸進行了小規模測試。值得注意的是，首次解析過程中產生的母液可以被有效回收利用。通過將其中的S-異構體消旋化為 (R)-1和 (S)-1的混合物，這一母液可以作為另一次化學解析過程的原料，從而實現資源的循環利用。
大規模化學拆分和母液的回收利用
盡管在高酸性溶液中攪拌了(R)-1-DTTA，但由于在作為緩沖溶劑的EtOAc/MeOH混合物中并沒有使用過量的酸，因此立體化學特性并未受到明顯的影響，保持了良好的穩定性。這一點通過單晶X射線衍射得到了驗證，確認了其絕對構型。此外，通過測量發現，晶格中甲醇分子的計量為0.25。
從(R)-1-D-DTTA中分離(R)-1-HCl
經過單鍋工藝的開發，他們成功減少了分離步驟，從而實現了高級中間體的高效合成。在二對甲基苯甲酰酒石酸鹽斷裂和鹽酸形成的關鍵步驟后，成功地分離出了高純度的調節起始材料化合物(R)-1-HCl。這一改進不僅簡化了合成流程，還提高了產物的純度，為后續的化學反應提供了更可靠的原料。
化合物 (R)-1-HCl的合成
經過精心設計的線性序列，研究組成功地在8個步驟內合成了高達50公斤的化合物 (R)-1-HCl。這一合成過程在最長線性序列中表現出色，總收率約為12%，實現了大規模生產的高效性和可行性。
小結
本研究報告闡述了一種可擴展的合成復雜調節起始材料 (R)-1-HCl的工藝。首先，通過化合物3的分子內環化，再利用D-DTTA鹽的高效化學分解，實現了季碳中心的構建，展現出卓越的立體選擇性。為了未來的工業化應用，研究團隊正致力于優化工藝，旨在降低對鈀催化劑的依賴，并尋求環保的廢液處理方法。這一研究為二氫氮雜吲哚羧酸的經濟高效且可擴展的合成提供了新的途徑，對后續藥物研發具有重大的價值。
參考文獻
1. Jaehee Lee*, Guisheng Li, Xingzhong Zeng et al., Building a Quaternary Stereogenic Center on Dihydroazaindole Carboxylic Acid through Scalable Process Development, Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 11, 2045-2056. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00231
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