組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）在血液惡性腫瘤治療中療效 顯著 ，但在實體瘤臨床應用 方面 仍 面臨多種 限制 ， 包括腫瘤內在耐藥性、異質性以及不理想的藥代動力學特性。然而， 其影響 HDACi 在實體瘤中療效的 具體 分子機制尚不明確。
在近期發表于 Signal Transduction and Targeted Therapy 的 一項 研究中， Shang 等人 揭示了一種將肝型磷酸果糖激酶（PFKL）與 HDACi 反應性相 關 連的新型表觀遺傳調控機制（1）。研究團隊首先觀察到部分 HDACi 藥物對膽管癌細胞具有抑制 效果 ，隨后 通過 全基因組 CRISPR 篩選鎖定 關鍵 因子，確定 PFKL 是影響 HDACi 敏感性的 重要蛋白 。 PFKL 的 缺失會導致對 細胞對 romidepsin 產生 耐藥性，而其高表達則顯著 增強 細胞對該藥 物 的敏感性。
進一步機制研究顯示，細胞 核內 PFKL 可與 I 類 HDAC 的鋅結合基序（zinc-binding motif）相互作用，從而 抑制 HDAC 活性并促進組蛋白乙?；＿@一作用 不依賴 于其 糖酵解 酶功能。結構建模與分子動力學模擬 顯示，PFKL 的 Thr56 位點可增強 romidepsin 的鋅結合基團與 HDAC 催化鋅 離子 之間的螯合 作用，從而 穩定三元復合物 的形成 。此外，模擬該結合界面的 PFKL 衍生勝肽（ PFKL-552-572-R8）也可顯著增強 romidepsin 的抗腫瘤效果。
此研究揭示了PFKL不僅作為代謝酶，還具有“兼職功能”（moonlighting），可作為表觀遺傳調控因子發揮作用，為理解實體瘤對HDAC抑制劑的反應機制提供了新視角。PFKL也有望成為克服HDACi耐藥性的重要生物標志物與治療靶點。
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引用文獻:
(1)Signal Transduct Target Ther. 2025 Oct 14;10(1):341. doi: 10.1038/s41392-025-02443-0.
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