圖1.阿茲海默癥分子與細胞生物學原理
阿爾茨海默病是世界上最常見的神經退行性疾病之一。臨床表現為細胞外淀粉樣斑塊和細胞內神經纖維纏結，導致神經元功能障礙和細胞死亡。這種疾病的核心是淀粉樣前體蛋白(APP)的差異加工。APP是一種完整的膜蛋白，經過蛋白水解處理。APP最初被α-分泌酶裂解，生成sAPPα和C83羧基端片段。sAPPα的存在與正常的突觸信號傳遞有關，并調節神經元存活和突觸可塑性等過程，這些過程有助于學習和記憶等更高階的大腦功能，以及其他行為。APP也可以被β-分泌酶和γ-分泌酶依次裂解，釋放出不同大小的胞外單體，其中最重要的是Aβ40/42。在疾病狀態下，APP處理途徑之間的不平衡導致神經毒性單體聚集增加，產生Aβ寡聚和斑塊形成。致病性Aβ聚集導致離子通道阻塞、鈣穩態破壞、線粒體氧化應激、能量代謝受損和葡萄糖調節異常、突觸功能改變，最終導致神經元細胞死亡。一些膠質細胞類型，包括星形膠質細胞和小膠質細胞，在淀粉樣單體、寡聚物和斑塊積聚的背景下，被認為是神經保護和致病的。阿爾茨海默病的另一個特點是存在神經原纖維纏結，它由微管相關蛋白Tau的過度磷酸化形式組成。GSK-3α/β和CDK5是主要負責Tau磷酸化的激酶，盡管其他激酶如PKC, PKA和Erk2也參與其中。Tau蛋白的過度磷酸化導致Tau蛋白從微管分離，隨后是微管失穩和Tau蛋白的寡聚，最終導致細胞內的神經纖維纏結。這些纏結的逐漸積累導致神經元凋亡。
雖然阿茲海默癥給人類的神經系統健康帶來巨大的威脅，但目前也只有少數藥物得到批準可用于該疾病的治療。并且這類藥物的作用通常只是控制癥狀，很難改變疾病的進程。通過對大量的病例及臨床結果的研究與總結，研究人員也提出了各種不同的理論來闡述阿茲海默病的發病過程，其中廣為接受并開展藥物設計與研究的主要有以下幾種：β-淀粉樣蛋白假說 (Amyloid cascade hypothesis) 、Tau蛋白假說 (Tau hypothesis) 和膽堿能假說 (Cholinergic hypothesis) 等。阿拉丁可為您提供近百種用于阿茲海默癥研究治療的活性化合物。
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