惡性腫瘤(癌癥)是全球導致人類死亡的第二大疾病，全球每年因癌癥死亡的人數超過千萬。腫瘤免疫治療開啟了癌癥治療的新紀元. 免疫療法聯合放療、化療、靶向治療、過繼細胞治療(adoptive cell therapy, ACT)、免疫調節劑治療等方案在腫瘤治療領域大放異彩。 但是由于腫瘤的異質性, 免疫治療在實際臨床中的效果并不理想。

     作為免疫激活劑的一種, 溶瘤病毒(oncolyticviruses, OVs)是一類天然或基因工程病毒, 其可以直接或間接發揮抗腫瘤作用。

圖1.溶瘤病毒誘導局部和全身性的抗腫瘤免疫

溶瘤病毒在腫瘤免疫療法中的作用

直接殺傷腫瘤細胞：溶瘤病毒通過特異性感染腫瘤細胞，在其中復制并最終導致腫瘤細胞裂解死亡。這一過程釋放出大量腫瘤相關抗原（TAA）、病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs），從而激活機體的免疫反應。

誘導抗腫瘤免疫反應：溶瘤病毒通過裂解腫瘤細胞后釋放的抗原和炎癥因子（如IFNs、ILs等），激活包括CD8+ T細胞、NK細胞和樹突狀細胞在內的免疫細胞，增強機體對腫瘤的免疫應答。此外，溶瘤病毒還可以通過基因工程技術表達免疫調節因子（如MIP-1α、IL-12等），進一步激活免疫系統。

改善腫瘤微環境：溶瘤病毒能夠破壞腫瘤血管系統，抑制腫瘤新生血管的形成，從而切斷腫瘤細胞的營養供給，限制其生長和擴散。同時，溶瘤病毒還可以清除腫瘤相關的成纖維細胞和抑制性免疫細胞，改善腫瘤微環境，為免疫治療提供有利條件。

靶向性與安全性：溶瘤病毒通過靶向腫瘤細胞表面的特定受體（如EGFR、CD20等）進入腫瘤細胞，而對正常細胞無明顯毒性。這種選擇性感染和殺傷機制使得溶瘤病毒療法具有較高的安全性和較低的毒副作用。

聯合治療策略：溶瘤病毒可與其他治療方法（如化療、放療、免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法）聯合使用，以提高療效。例如，溶瘤病毒可以增強腫瘤免疫原性，促進免疫檢查點抑制劑的作用，或與CAR-T細胞協同作用，進一步激活T細胞對腫瘤的殺傷。

圖2.溶瘤病毒改造腫瘤微環境的免疫機制

溶瘤病毒療法優勢

l 靶向性強：溶瘤病毒能夠選擇性感染腫瘤細胞而不損傷正常細胞，從而減少副作用。

l 多途徑殺傷腫瘤：溶瘤病毒通過裂解腫瘤細胞、釋放腫瘤抗原、激活免疫反應等多種機制殺傷腫瘤。

l 安全性高：相比傳統化療和放療，溶瘤病毒療法副作用較小，不良反應發生率低。

l 聯合治療潛力大：溶瘤病毒可與免疫檢查點抑制劑、化療、放療等聯合使用，增強療效。

l 成本較低：相較于其他創新療法，溶瘤病毒療法成本相對較低。

目前的溶瘤病毒藥物研發進展：

截至2025年5月，全球共有四款上市溶瘤病毒藥物。這些藥物均通過基因改造增強腫瘤靶向性，并激活免疫反應。當前臨床在研的溶瘤病毒藥物研發聚焦于四大方向：

1）拓展適應癥，向肝癌、腦膠質瘤等高難度癌種延伸；

2）通過基因工程改造病毒，如敲除致病基因增強安全性，并插入免疫因子（IL-12、PD-L1阻斷肽等）強化抗腫瘤免疫應答；

3）聯合免疫檢查點抑制劑或放化療，形成協同效應以克服耐藥性；

4）創新遞送技術，開發靜脈注射或細胞載體系統，突破傳統瘤內注射局限，提升全身性治療效果。

溶瘤病毒藥物研發的整體趨勢旨在推動溶瘤病毒從局部殺傷向系統性免疫調節升級，擴大臨床應用潛力。

迪福潤絲生物溶瘤病毒候選株構建服務

迪福潤絲生物對于溶瘤病毒藥物臨床前研究，主要通過基因工程的手段改造病毒株、通過基因插入等手法對溶瘤效果進行增效，提高溶瘤病毒的抗腫瘤功能。目前，公司可改造的溶瘤病毒載體種類包括新城疫病毒（NDV）、水泡口角炎病毒（VSV） 、皰疹病毒（HSV-1）等，已經建立起多種腫瘤的成瘤模型，并可以針對多種腫瘤提供溶瘤病毒的有效性評價服務。

服務內容：

迪福潤絲生物溶瘤病毒構建優勢

基于迪福的反向遺傳操作技術平臺（Viraltech Architect），可對絕大部分病毒進行基因工程改造。平臺通過模塊化的DCVL（Design-Construct-Verify-Learn）的方式，進行實驗數據積累與更新迭代。

迪福潤絲生物構建溶瘤病毒候選株的優勢：

1）構建時間短，可構建的數量多，同時驗證多種免疫猜想；

2）載體容量高，可容納多個外源基因，進行多候選位點插入；

3）通過病毒減毒與致弱技術，無需高生物安全等級實驗室即可進行實驗；

4）構建的溶瘤病毒候選株具有遺傳穩定性，在病毒傳代及復制上表現優越。

參考文獻：

楊鈺婕,王憶安,吳潔,等.溶瘤病毒助力腫瘤免疫治療.中國科學:生命科學,2024,54(11):2037-2050.

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會,上海市抗癌協會腫瘤生物治療專業委員會.基因重組溶瘤腺病毒治療惡性腫瘤臨床應用中國專家共識（2022年版）.中國癌癥雜志,2023,33(05):527-550.

Zhu L, Lei Y, Huang J, et al. Recent advances in oncolytic virus therapy for hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2023 Apr 26;13:1172292.