警惕！風濕免疫疾病中不得不重視的問題，還可能會影響身邊人，你知道嗎？

我國是結核高負擔的國家之一，在最新的WHO數據中，2019年我國新發結核患者達到83.3萬，現存活動性肺結核患者約有600萬人^[1] 。風濕病患者免疫系統功能紊亂，加之需要經常使用激素、生物制劑和免疫抑制劑治療控制病情，因此，這類免疫力低下的患者易于繼發各類感染。針對自身免疫疾病患者，其結核病的發病風險約為普通人群的2-16倍，類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者結核病患病率本身就比普通人群高4倍^[2-3]。同時，風濕病可累及全身多器官臟器，臨床表現多種多樣，而結核分枝桿菌感染可表現為漿膜炎、皮疹及模擬血管炎等表現，給各自的診斷帶來挑戰。因此，結核感染應引起風濕科醫師和患者的重視。

風濕免疫性疾病并發結核感染的原因

風濕免疫性疾病患者并發結核感染的易感因素是多方面的。首先，風濕免疫性疾病患者本身即存在免疫系統的異常，患者Fcγ受體的基因表達異常和基因編碼甘露糖黏附凝集素水平下降是導致各種感染概率增加的原因之一。其次，糖皮質激素等免疫抑制劑的長期應用，使得機體的天然免疫及獲得性免疫功能下降，這包括對淋巴細胞、單核巨噬細胞和嗜酸性粒細胞功能的抑制，以及免疫復合物清除能力下降、遲發型超敏反應減弱。另外，生物制劑的臨床應用可使結核感染的風險增加，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）能夠促進受結核分枝桿菌感染組織周圍肉芽腫的形成，以防止結核分枝桿菌的擴散，而TNF-α拮抗劑可通過誘導體內TNF-α水平的變化破壞肉芽腫的完整性。因此，阻斷TNF-α后可導致對結核易感^[4-5]。

結核病篩查的重要性：大大降低風濕病患者活動性結核發病率

風濕免疫性疾病需長期進行藥物治療，主要以糖皮質激素等免疫抑制劑、TNF-α等生物制劑應用為主，這將導致機體免疫功能不同程度的下降，使得患者對結核分枝桿菌感染的易感性增加。鄭男等研究發現風濕病患者無潛伏結核感染時結核病發病密度為 271.8/10 萬人年，而風濕病患者合并潛伏結核感染時結核發病密度為 3687.9/10 萬人年^［6］， 均較中國普通人群結核發病密度 41.13/10 萬人年^［7］高。張然等統計的2682例系統性紅斑狼瘡患者中結核病患病率為3.47%（93/2682），肺外結核發病率為 51.6%（48/93），結核病死率為 13.4%^［8］。兩項結果基本一致，因此，對風濕病患者進行結核感染篩查，并對有高危風險活化的LTBI患者進行預防性治療能大大降低風濕病患者活動性結核發病率。

風濕免疫性疾病并發結核感染分布的情況

上述研究發現^［9-10］，風濕免疫性疾病患者中系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis,AS），類風濕關節炎（rheumatoid arthritis,RA）類患者的并發結核感染率較高，因此，臨床醫生在治療中需加強此類患者的抗感染治療及潛伏結核感染篩查，同時需提升相關結核預防控制意識。

《TNF拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》要點

1.每位準備接受TNF拮抗劑治療的患者都應在用藥前進行結核病篩查

1) LTBI以及陳舊性結核病患者在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預防性抗結核治療2) 活動性結核病與結核感染(狀態)的患者不推薦TNF拮抗劑治療，且需請專科醫生給予標準抗結核治療

2.篩查方法

1) 詳細詢問結核病相關病史，包括危險因素評估、結核病史、接觸史、治療史、既往接種卡介苗的情況2)輔助檢查：胸部X線片、TST和(或)IGRAs，必要時可補充胸部CT檢查

1/有條件者建議優選IGRAs檢測

2/尤其對于結核病及非結核分支桿菌感染的高發區人群、卡介苗接種者、曾接受過免疫抑制治療的患者、合并糖尿病的患者、TST硬結≥10mm的患者，采用IGRAs檢測相對必要

3/胸部CT較胸部X線片更可靠，病情需要時，可檢查胸部CT

3.預防性抗結核治療的適用人群

1)LTBl人群：IGRAs陽性或TST硬結≥10mm。且無結核病中毒癥狀，胸部X線片正常的患者

2)陳舊性結核病患者：既往有或無結核病史，胸部X線片胸部CT等檢查證實為陳舊性結核病，但從未經過抗結核治療的患者3)必要時請?？漆t生會診，決定是否給予預防性抗結核治療

4.患者在接受TNF拮抗劑治療的過程中應進行嚴密監測，警惕LTBI的活化以及新發結核感染

1) 監測方法

1/常規方法：臨床癥狀、體征，胸部X線片，有條件者同時監測IGRAs

2/如出現可疑結核癥狀，則進一步完善肺結核的病原學檢查。同時，TNF拮抗劑相關結核以肺外結核病多見，臨床上應予以警惕

2) 監測頻率

1/用藥后第3、6個月復查，之后每6個月復查1次，直到停藥后3個月

2/對于應用單克隆抗體類TNF拮抗劑的患者，以及具有高危因素的人群，建議適當增加隨訪頻率

3/若患者在治療中出現可疑結核癥狀，應隨時就診

5.對于具有結核高危因素、經病情評估后需使用TNF拮抗劑治療的患者，推薦使用融合蛋白類TNF拮抗劑，如依那西普，其次考慮單克隆抗體類TNF拮抗劑，如英夫利西單抗、阿達木單抗

風濕疾病患者用藥前需關注結核感染的狀態

使用生物制劑類藥物（如托法替布等）治療的患者發生可導致住院或死亡的嚴重感染的風險增加。因此，絕大部分生物制劑類藥物說明書的注意事項也明確接受生物制劑藥物治療前，對風濕免疫疾病患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測是十分必要的。同時，對具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療。

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迪澳生物“雙因子”創新技術：結核分枝桿菌潛伏感染篩查的“放大鏡”，活動性結核病的“警報器”

DeFine.TB^?結核分枝桿菌特異性細胞因子（IFN-γ和IL-2）檢測試劑是“十三五”國家科技重大專項傳染病防治專項成果轉化產品，是目前國內首個獲批的“雙因子”聯合檢測試劑，檢測特異性的細胞因子IFN-γ和IL-2，對于潛伏感染的風濕免疫疾病患者能及時、準確的進行結核病篩查，雙因子雙陽的檢測結果可以警示風濕免疫疾病患者中的活動性結核病患者。雙管齊下，更好的服務臨床和患者，幫助臨床制定全面的治療方案，服務患者接受更精準的治療。

參考文獻：

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[2] Brassard P,Lowe AM,Beratsky S,et al. Rheumatoid arthritis,its treatments,and the risk of tuberculosis in Quebec,Canada. Arthritis Rheum,2009,61: 300-304.

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