2025年4月，《NPJ Vaccines》期刊發(fā)表了一項重要研究，題為《Impact of inactivated vaccine on transmission and evolution of H9N2 avian influenza virus in chickens》。研究發(fā)現(xiàn)，H9N2禽流感病毒可通過一種獨特機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)，從而對傳統(tǒng)滅活疫苗產(chǎn)生的宿主免疫實現(xiàn)“免疫逃逸”。該研究為我們深入理解H9N2病毒的傳播與進(jìn)化路徑，以及現(xiàn)有疫苗防控策略的潛在局限性，提供了科學(xué)依據(jù)。
揭示H9N2滅活疫苗局限：雞上呼吸道病毒復(fù)制未受抑制，增加傳播風(fēng)險
研究發(fā)現(xiàn)，接種H9N2禽流感滅活疫苗的3周齡SPF雞未能獲得有效保護(hù)，仍出現(xiàn)上呼吸道組織損傷，如鼻甲黏膜病變、喉充血（圖2）。免疫分析顯示，其上呼吸道局部IgG抗體水平僅為血清的3.65%（圖1），表明滅活疫苗誘導(dǎo)的局部體液免疫弱。這種免疫應(yīng)答不足以中和呼吸道內(nèi)高水平復(fù)制的病毒，導(dǎo)致病毒在免疫雞群中持續(xù)存在和傳播。更關(guān)鍵的是，在疫苗免疫壓力下，H9N2病毒快速發(fā)生適應(yīng)性進(jìn)化，積累關(guān)鍵突變（如HA變異），顯著增強(qiáng)了其復(fù)制和傳播能力，最終突破免疫屏障。
圖1. 不同流感亞型免疫攻毒組，不同器官病毒含量情況
圖2.H9N2免疫攻毒組鼻甲和喉部的病理變化
黏膜免疫疫苗：阻斷H9N2禽流感傳播的關(guān)鍵策略
圖3.不同類型的H9N2疫苗免疫后細(xì)胞免疫和體液免疫變化情況
通過比較禽流感滅活疫苗（Inactivated vaccine）和減毒活疫苗H9N2-LAIV的效果發(fā)現(xiàn)， H9N2-LAIV 疫苗能誘導(dǎo)接種雞上呼吸道黏膜 IgA 顯著升高和鼻黏膜細(xì)胞IFN-γ表達(dá)增強(qiáng)（圖3）。這些數(shù)據(jù)表明，有效防控雞群H9N2禽流感病毒關(guān)鍵在于加強(qiáng)細(xì)胞免疫和上呼吸道黏膜免疫。
無獨有偶，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院團(tuán)隊在《Animal Diseases》期刊發(fā)表的一項研究也揭示了H9N2滅活疫苗面臨的重要挑戰(zhàn)：當(dāng)母源抗體（HI滴度）達(dá)到6log2及以上時，會完全抑制疫苗的免疫效果。研究發(fā)現(xiàn)，1日齡商品雞接種滅活疫苗后，無法產(chǎn)生新的抗體應(yīng)答，而母源抗體則會隨著雛雞生長逐漸衰減，造成一個“免疫空窗期”。在此期間，雞群對H9N2病毒高度易感（見圖4）。該研究進(jìn)一步凸顯了研發(fā)可突破母源抗體干擾的新型疫苗策略的緊迫性和必要性。
圖4.商品雞和SPF雞免疫H9N2亞型禽流感滅活疫苗后的抗體水平變化
不可缺少的黏膜免疫疫苗
雞體呼吸道、消化道黏膜的上皮和皮膚是機(jī)體內(nèi)部和外界環(huán)境之間的屏障，其構(gòu)成了免疫系統(tǒng)重要的第一道防線。黏膜是禽流感病毒感染的主要部位及黏膜免疫的發(fā)生部位。50%以上禽類病原經(jīng)黏膜感染，黏膜免疫在機(jī)體抵御禽流感的入侵中發(fā)揮重要作用。
迪福潤絲生物全球首創(chuàng)的H9N2禽流感減毒黏膜免疫疫苗
迪福潤絲生物自主研發(fā)的H9N2禽流感減毒黏膜免疫疫苗可作用于黏膜系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體局部黏膜免疫（SIgA為主），形成由體液-細(xì)胞-黏膜免疫組成的三重免疫防護(hù)。
圖5.禽類黏膜免疫的作用機(jī)制
突破母源抗體干擾
圖6.H9N2黏膜免疫疫苗田間試驗HI抗體檢測
在對3000只雞進(jìn)行的田間試驗中，接種迪福潤絲生物H9N2黏膜免疫疫苗后，通過HI抗體檢測發(fā)現(xiàn)，該疫苗在免疫初期起效迅速，接種后42天內(nèi)HI抗體水平始終維持在2?以上（圖6）。這一結(jié)果不僅有效填補(bǔ)了傳統(tǒng)油苗在免疫初期的“空白期”，更突破了母源抗體干擾所帶來的免疫抑制，為早期構(gòu)建穩(wěn)定、持久的免疫保護(hù)屏障提供了有力保障。
安全性更高：接種后幾乎不排毒
圖7. H9N2黏膜免疫疫苗體內(nèi)減毒特征：感染SPF雞后排毒情況
在對SPF雞接種迪福潤絲生物H9N2黏膜免疫疫苗后，從第2天起對免疫后的SPF雞進(jìn)行咽拭子、泄殖腔拭子的病毒排毒檢測。結(jié)果顯示，在連續(xù)3周的監(jiān)測期內(nèi)，均未檢出活病毒排出（圖7），表明該疫苗在阻斷病毒復(fù)制和切斷傳播鏈方面展現(xiàn)出良好的生物安全性與防控潛力。
疫苗保護(hù)效力更佳：可以誘導(dǎo)高水平HI抗體
圖8. 2次免疫商品雞后HI抗體檢測水平
研究者在試驗中選取10日齡商品雞，采用滴鼻加點眼方式進(jìn)行免疫接種，在第0天進(jìn)行初次免疫，第7天進(jìn)行加強(qiáng)免疫。隨后分別在第0、7、14、21和28天對雞群進(jìn)行HI抗體檢測（圖8）。結(jié)果顯示，迪福潤絲生物H9N2黏膜免疫疫苗在完成兩次免疫后，可穩(wěn)定誘導(dǎo)商品雞產(chǎn)生高水平HI抗體，抗體滴度持續(xù)維持在26以上，表明該疫苗具有良好的免疫原性。
迪福潤絲生物H9N2禽流感減毒黏膜免疫疫苗具有顯著的差異化優(yōu)勢：
表1.迪福潤絲生物H9N2禽流感減毒黏膜免疫疫苗相比較于已上市或在研H9N2疫苗的優(yōu)勢
迪福潤絲生物H9N2減毒黏膜免疫疫苗不僅在免疫效果上實現(xiàn)躍升，更在實際應(yīng)用中提供了解決母源抗體干擾、病毒傳播控制等“卡脖子”問題的創(chuàng)新路徑，以開創(chuàng)性實力重新定義H9N2禽流感防控，引領(lǐng)新一代疫苗變革！
參考文獻(xiàn)：
Hu Z , Ai H , Wang Z ,et al.Impact of inactivated vaccine on transmission and evolution of H9N2 avian influenza virus in chickens[J].NPJ Vaccines.2025.10(1).
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