編者按：
? ? ? ?帕金森氏?。≒arkinson’s Disease, PD）是一種復雜的多系統神經退行性疾病，也是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的神經退行性疾病，在60歲以上的老年人中占比約1%。運動障礙是PD的核心特征之一，包括震顫、運動遲緩和肌強直，這可能和神經變性直接相關。而PD的其他相關癥狀，是由于存活神經元異常的電活動模式造成PD相關的環路功能障礙。而對這些環路功能的早期干預可能是治療PD的基礎。
? ? ? ?小編在這里給大家推薦加利福尼亞大學舊金山分校神經內科McGregor MM教授和Nelson AB教授聯合發表在《Neuron》的綜述文章，本綜述集中討論PD的主要臨床特征和相關的神經環路功能障礙機制。作者首先回顧重要的疾病癥狀和一些相關的神經病理學。然后描述基底神經節-丘腦皮質回路、PD相關回路功能障礙的主要位點及相關環路解析模型、PD相關網絡活性變化（包括神經元的頻率、節律或同步）。
一、PD的臨床特征
1.運動障礙
? ? ? ?PD的核心運動特征為震顫，運動遲緩和肌強直，此外PD還有許多非核心的運動特征，涉及到步態和平衡的改變、眼球運動功能、言語和吞咽以及膀胱控制。在PD患者中，運動遲緩表現為運動幅度和運動速度的減弱，肌肉群自主控制能力減弱，包括眼?。⊕咭暰徛?，言語肌（言語有時含糊不清）和肢體?。`活性降低）。震顫的表現具有多樣性，雖然絕大多數PD患者均會出現震顫，但表現形式往往不一致，可能出現在一只手或雙手，也可能出現在腿部或頭部。隨著疾病的進展，PD患者還會出現其他運動功能特征，例如步態和平衡受損，步態減慢，步幅縮短導致不穩定和跌倒。言語和吞咽表現異常通常在疾病的后期有所體現。而這些癥狀在標準的PD藥物治療后仍很難改善。
2.行為特征
? ? ? ?情緒和睡眠障礙是PD患者常見的行為特征，焦慮或抑郁相關的情緒障礙會在PD核心特征出現的前幾年發生，表明情緒和睡眠障礙可能是驅動疾病發展的因素。大約40%的PD患者存在焦慮癥，而約50%的PD患者存在抑郁癥。PD的睡眠障礙，包括失眠和睡眠-覺醒周期的改變。PD患者早期出現快動眼睡眠（Rapid Eye Movement, REM，又叫快波睡眠）行為障礙，該現象往往早于運動核心癥狀發作數年出現。
3.認知特征
? ? ? ?認知能力下降是PD患者最致殘的特征之一，臨床上顯著的認知障礙通常在PD診斷后開始出現，隨著時間的推移逐漸加重，基本上所有的PD患者最終都會患癡呆癥。目前PD患者的認知障礙可以細分為多巴胺依賴性（多巴胺替代療法緩解或加?。┖头嵌喟桶芬蕾囆?。多巴胺依賴性認知癥狀往往較早出現，包括注意力，處理速度和言語流暢性方面的障礙。多巴胺非依賴性認知障礙出現的時間會相對較晚，包括情節記憶和視覺空間功能障礙。
4.自主特征
? ? ? ?PD患者還會出現與自主神經系統功能障礙相關的癥狀，包括便秘、性功能障礙、泌尿癥狀和尿失禁、體位性低血壓和體溫調節的變化。一些癥狀，如便秘，通常早于運動癥狀。而其他癥狀，如體位性低血壓和尿失禁，往往成為臨床上疾病分期的特征指標。
二、PD的神經退行性模式
? ? ? ?雖然PD分類為神經退行性疾病，但在PD患者的身上，一些疾病癥狀可能與神經元丟失直接相關，而另一些癥狀與存活神經元的異?；顒酉嚓P。PD患者的神經病理學特征具有高度異質性，即PD患者的路易小體高表達有錯誤折疊的α-突觸核蛋白。路易小體沉積和神經變性最顯著的部位是中腦黑質致密部（SNc）的多巴胺能神經元，此外與其相連的腹側被蓋區（VTA）的PD核心癥狀也較為顯著。這些腦區的多巴胺神經元的丟失導致其對基底神經節的投射功能異常，被認為是誘導PD的核心癥狀的基礎環路。
三、基底神經節的解剖和神經環路模型
? ? ? ?破解介導PD相關運動癥狀的環路機制需要解析相關環路的組成和功能聯系?；咨窠浌澥且唤M相互連接的皮質下核團集合，多巴胺神經元丟失介導基底神經節環路功能障礙在PD的運動癥狀中起關鍵作用，基于基底神經節的環路解析已經形成了一些理論模型，這些模型極大地簡化基底神經節的基礎解剖結構。
1.并聯環路模型
? ? ? ?并聯環路模型主要闡述信息如何在基底神經節的不同環路進行傳遞。基底神經節的主要輸入神經元是來源于紋狀體的中等棘狀神經元（Medium Spiny Neurons, MSNs，也叫棘狀投射神經元/SPNs）、來源于皮質和丘腦的谷氨酸能神經元和來自中腦區域的多巴胺能神經元。該模型提出不同類型的信息（感覺，運動，聯想）在通過并聯的方式在基底神經節-丘腦-皮質環路中進行傳遞。
? ? ? ?紋狀體的中等棘狀神經元是GABA能神經元，可通過直接或間接的方式，投射到基底神經節輸出核、蒼白球內部（Globus Pallidus Pars Interna, GPi）和黑質網狀（Substantia Nigra Pars Reticulata, SNr）。間接投射是通過蒼白球外側部（Globus Pallidus Pars Externa, GPe）中的GABA能神經元和丘腦底核（Subthalamic Nucleus, STN）中的谷氨酸能神經元，共同調節GPi投射到SNr的神經元。GPi向SNr的投射神經元能抑制腦干的運動中心。
圖1. 基底神經節的并聯環路模型
2.經典模型
? ? ? ?基底神經節經典模型主要側重于解釋多巴胺是如何調節運動功能，以及中腦多巴胺能神經元丟失后導致PD運動癥狀發生的環路機制。經典模型將紋狀體MSNs分為兩個群體，直接通路和間接通路的MSNs。直接通路MSNs（dMSNs）直接投射到基底神經節輸出端（GPi/SNr）并表達有D1類多巴胺受體。直接途徑的激活減少了基底神經節的輸出，解除對丘腦神經元的抑制作用并促進運動的產生。
? ? ? ?間接途徑MSNs（iMSNs）通過GPe和STN間接投射到基底神經節輸出端，并表達D2類多巴胺受體。該通路的激活可增加基底神經節輸出，抑制丘腦神經元的活性進而抑制運動的產生。在PD中，多巴胺功能紊亂會導致直接通路和間接通路之間的調控失衡：減弱直接通路并增強間接通路，激活基底神經節輸出端，增強對丘腦神經元的抑制作用。
圖2. 基底神經節的經典模型
3.中心環繞模型
? ? ? ?目前研究認為基底神經節不僅在動作啟動時發揮關鍵作用，在動作選擇中也起著至關重要的作用，由此誕生了中心環繞模型。中心環繞模型解釋了如何控制動作選擇這一概念性問題，即要執行一個動作，必須同時抑制其他類似的動作。在該模型中，皮層的投射抑制了紋狀體的直接途徑，導致GPi放電的增加，進而抑制丘腦和皮層，導致競爭行為無法產生。同時GPi放電的增加解除一些行為腦區的抑制作用，產生動作的選擇。
圖3. 基底神經節的中心環繞模型
四、PD的基底神經節速率模型
1.病理生理學特點
? ? ? ?神經元的活動可以用多種方式進行表征，在基底神經節的表征方式是單個神經元的放電速率編碼和整合。因此基底神經節神經元的放電速率、放電模式與PD的運動障礙具有較大的相關性。
2.人類和非人靈長類動物的研究
? ? ? ?目前科學界已經從非人靈長類的PD模型中總結出了基底神經節速率模型。通過注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）誘導PD的發生。在PD的非人靈長類動物和PD患者的細胞外記錄中顯示GPi神經元（iMSNs）的平均放電增加，表明PD可能是由于基底神經節輸出過多引起。
? ? ? ?從經典模型預測可知，基底神經節輸出增加會引起丘腦和皮質的過度抑制，從而導致運動障礙。在PD非人靈長類動物的初級運動皮層的放電率明顯降低。
圖4. 健康人和PD患者腦區放電的差異
3.人類和非人靈長類動物的干預
? ? ? ?為了探究基底神經節放電與PD運動癥狀之間的因果關系，研究人員需要對基底神經節的放電頻率進行干預。在基底神經節給予多巴胺藥物處理或者進行深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS），均可以降低PD非人靈長類動物和PD患者的GPi腦區的過度放電。但是電刺激會對靶標神經元的活動產生復雜的影響。對目標腦區高頻的DBS處理，也有可能進一步增加GPi腦區的過度放電。
五、PD的神經活動方式
? ? ? ?雖然在PD患者和動物模型中基底神經節的放電頻率明顯改變，但PD的最顯著特征之一，是神經元放電模式和神經環路電模式之間同步的顯著改變。
1.簇狀放電和同步化放電
? ? ? ?單個神經元的簇狀放電和神經環路的同步化放電是PD神經元最主要的現象。簇狀放電反映了神經元內在特性和突觸輸入的變化，并且簇狀放電的變化會導致局部和遠端神經元的連接性發生變化，這可能是基底神經節環路中局部場電位（Local Field Potential, LFP）變化的關鍵因素。目前研究發現PD患者和非人靈長類動物基底神經節GPi神經元簇狀放電發生顯著變化。此外，在PD非人靈長類動物的GPe、STN和丘腦中也發現明顯的簇狀放電。而多巴胺替代療法可以減少上述腦區的簇狀放電。
? ? ? ?神經單元之間的同步化放電包括局部連接性的同步化和突觸輸入的改變。在PD患者和動物模型的基底神經節中，可同時記錄到神經單元之間形成LFP之間的同步性，并且該現象與PD的嚴重程度密切相關。
2.β振蕩
? ? ? ?在STN腦區LFP產生以后，相關腦區可以檢測到β頻率的震蕩（8–35Hz，但通常約20 Hz），STN腦區LFP引起的β震蕩與PD的相關癥狀密切相關，比如運動遲緩和肌強直。在STN腦區外，PD患者的許多腦區也會出現β振蕩增強，比如SNr、丘腦和運動皮層。
六、PD的基底神經節介導認知的機制
? ? ? ?PD的認知癥狀與皮質的原發性神經變性相關。此外PD的認知癥狀還可以由基底神經節異常的神經活動介導。在基底神經節和運動皮層的背外側損傷會導致PD相關的認知障礙。但是在初級運動皮層中觀察到大范圍的β振蕩并不能明顯影響認知功能，因此基底神經節驅動的β振蕩是介導PD相關認知功能的基礎。
七、展望
? ? ? ?隨著神經元監測技術的進步，對于介導PD不同行為表型的神經活動模式將會被大范圍揭示，并且可以在PD患者中探索和干預更多腦區的神經活性，例如開發閉環DBS系統檢測和干預PD患者運動皮層和STN神經元的活性，這些方案的建立將有利于研究神經元活性與特定疾病表型之間的關系。在動物模型中，在體電生理的記錄可以在行為期間記錄數百個神經元的放電模式；基因編碼的鈣指示劑能匹配單個神經元活性與行為表型之間的聯系；光遺傳學和化學遺傳學更能直接干預神經元活性的變化，研究神經元活性與行為之間的因果關系。隨著技術手段的進步，PD相關的研究會越來越深入，最終揭示PD發病的神經環路機制，改善PD患者的生活質量。
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認知功能檢測：? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 運動功能檢查：
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