編者按：
? ? ? ?帕金森氏病（Parkinson’s Disease, PD）是一種復雜的多系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，也是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，在60歲以上的老年人中占比約1%。運動障礙是PD的核心特征之一，包括震顫、運動遲緩和肌強直，這可能和神經(jīng)變性直接相關。而PD的其他相關癥狀，是由于存活神經(jīng)元異常的電活動模式造成PD相關的環(huán)路功能障礙。而對這些環(huán)路功能的早期干預可能是治療PD的基礎。
? ? ? ?小編在這里給大家推薦加利福尼亞大學舊金山分校神經(jīng)內(nèi)科McGregor MM教授和Nelson AB教授聯(lián)合發(fā)表在《Neuron》的綜述文章，本綜述集中討論PD的主要臨床特征和相關的神經(jīng)環(huán)路功能障礙機制。作者首先回顧重要的疾病癥狀和一些相關的神經(jīng)病理學。然后描述基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路、PD相關回路功能障礙的主要位點及相關環(huán)路解析模型、PD相關網(wǎng)絡活性變化（包括神經(jīng)元的頻率、節(jié)律或同步）。
一、PD的臨床特征
1.運動障礙
? ? ? ?PD的核心運動特征為震顫，運動遲緩和肌強直，此外PD還有許多非核心的運動特征，涉及到步態(tài)和平衡的改變、眼球運動功能、言語和吞咽以及膀胱控制。在PD患者中，運動遲緩表現(xiàn)為運動幅度和運動速度的減弱，肌肉群自主控制能力減弱，包括眼?。⊕咭暰徛哉Z?。ㄑ哉Z有時含糊不清）和肢體?。`活性降低）。震顫的表現(xiàn)具有多樣性，雖然絕大多數(shù)PD患者均會出現(xiàn)震顫，但表現(xiàn)形式往往不一致，可能出現(xiàn)在一只手或雙手，也可能出現(xiàn)在腿部或頭部。隨著疾病的進展，PD患者還會出現(xiàn)其他運動功能特征，例如步態(tài)和平衡受損，步態(tài)減慢，步幅縮短導致不穩(wěn)定和跌倒。言語和吞咽表現(xiàn)異常通常在疾病的后期有所體現(xiàn)。而這些癥狀在標準的PD藥物治療后仍很難改善。
2.行為特征
? ? ? ?情緒和睡眠障礙是PD患者常見的行為特征，焦慮或抑郁相關的情緒障礙會在PD核心特征出現(xiàn)的前幾年發(fā)生，表明情緒和睡眠障礙可能是驅(qū)動疾病發(fā)展的因素。大約40%的PD患者存在焦慮癥，而約50%的PD患者存在抑郁癥。PD的睡眠障礙，包括失眠和睡眠-覺醒周期的改變。PD患者早期出現(xiàn)快動眼睡眠（Rapid Eye Movement, REM，又叫快波睡眠）行為障礙，該現(xiàn)象往往早于運動核心癥狀發(fā)作數(shù)年出現(xiàn)。
3.認知特征
? ? ? ?認知能力下降是PD患者最致殘的特征之一，臨床上顯著的認知障礙通常在PD診斷后開始出現(xiàn)，隨著時間的推移逐漸加重，基本上所有的PD患者最終都會患癡呆癥。目前PD患者的認知障礙可以細分為多巴胺依賴性（多巴胺替代療法緩解或加?。┖头嵌喟桶芬蕾囆?。多巴胺依賴性認知癥狀往往較早出現(xiàn)，包括注意力，處理速度和言語流暢性方面的障礙。多巴胺非依賴性認知障礙出現(xiàn)的時間會相對較晚，包括情節(jié)記憶和視覺空間功能障礙。
4.自主特征
? ? ? ?PD患者還會出現(xiàn)與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關的癥狀，包括便秘、性功能障礙、泌尿癥狀和尿失禁、體位性低血壓和體溫調(diào)節(jié)的變化。一些癥狀，如便秘，通常早于運動癥狀。而其他癥狀，如體位性低血壓和尿失禁，往往成為臨床上疾病分期的特征指標。
二、PD的神經(jīng)退行性模式
? ? ? ?雖然PD分類為神經(jīng)退行性疾病，但在PD患者的身上，一些疾病癥狀可能與神經(jīng)元丟失直接相關，而另一些癥狀與存活神經(jīng)元的異常活動相關。PD患者的神經(jīng)病理學特征具有高度異質(zhì)性，即PD患者的路易小體高表達有錯誤折疊的α-突觸核蛋白。路易小體沉積和神經(jīng)變性最顯著的部位是中腦黑質(zhì)致密部（SNc）的多巴胺能神經(jīng)元，此外與其相連的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的PD核心癥狀也較為顯著。這些腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元的丟失導致其對基底神經(jīng)節(jié)的投射功能異常，被認為是誘導PD的核心癥狀的基礎環(huán)路。
三、基底神經(jīng)節(jié)的解剖和神經(jīng)環(huán)路模型
? ? ? ?破解介導PD相關運動癥狀的環(huán)路機制需要解析相關環(huán)路的組成和功能聯(lián)系。基底神經(jīng)節(jié)是一組相互連接的皮質(zhì)下核團集合，多巴胺神經(jīng)元丟失介導基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能障礙在PD的運動癥狀中起關鍵作用，基于基底神經(jīng)節(jié)的環(huán)路解析已經(jīng)形成了一些理論模型，這些模型極大地簡化基底神經(jīng)節(jié)的基礎解剖結構。
1.并聯(lián)環(huán)路模型
? ? ? ?并聯(lián)環(huán)路模型主要闡述信息如何在基底神經(jīng)節(jié)的不同環(huán)路進行傳遞?；咨窠?jīng)節(jié)的主要輸入神經(jīng)元是來源于紋狀體的中等棘狀神經(jīng)元（Medium Spiny Neurons, MSNs，也叫棘狀投射神經(jīng)元/SPNs）、來源于皮質(zhì)和丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元和來自中腦區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元。該模型提出不同類型的信息（感覺，運動，聯(lián)想）在通過并聯(lián)的方式在基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中進行傳遞。
? ? ? ?紋狀體的中等棘狀神經(jīng)元是GABA能神經(jīng)元，可通過直接或間接的方式，投射到基底神經(jīng)節(jié)輸出核、蒼白球內(nèi)部（Globus Pallidus Pars Interna, GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀（Substantia Nigra Pars Reticulata, SNr）。間接投射是通過蒼白球外側(cè)部（Globus Pallidus Pars Externa, GPe）中的GABA能神經(jīng)元和丘腦底核（Subthalamic Nucleus, STN）中的谷氨酸能神經(jīng)元，共同調(diào)節(jié)GPi投射到SNr的神經(jīng)元。GPi向SNr的投射神經(jīng)元能抑制腦干的運動中心。
圖1. 基底神經(jīng)節(jié)的并聯(lián)環(huán)路模型
2.經(jīng)典模型
? ? ? ?基底神經(jīng)節(jié)經(jīng)典模型主要側(cè)重于解釋多巴胺是如何調(diào)節(jié)運動功能，以及中腦多巴胺能神經(jīng)元丟失后導致PD運動癥狀發(fā)生的環(huán)路機制。經(jīng)典模型將紋狀體MSNs分為兩個群體，直接通路和間接通路的MSNs。直接通路MSNs（dMSNs）直接投射到基底神經(jīng)節(jié)輸出端（GPi/SNr）并表達有D1類多巴胺受體。直接途徑的激活減少了基底神經(jīng)節(jié)的輸出，解除對丘腦神經(jīng)元的抑制作用并促進運動的產(chǎn)生。
? ? ? ?間接途徑MSNs（iMSNs）通過GPe和STN間接投射到基底神經(jīng)節(jié)輸出端，并表達D2類多巴胺受體。該通路的激活可增加基底神經(jīng)節(jié)輸出，抑制丘腦神經(jīng)元的活性進而抑制運動的產(chǎn)生。在PD中，多巴胺功能紊亂會導致直接通路和間接通路之間的調(diào)控失衡：減弱直接通路并增強間接通路，激活基底神經(jīng)節(jié)輸出端，增強對丘腦神經(jīng)元的抑制作用。
圖2. 基底神經(jīng)節(jié)的經(jīng)典模型
3.中心環(huán)繞模型
? ? ? ?目前研究認為基底神經(jīng)節(jié)不僅在動作啟動時發(fā)揮關鍵作用，在動作選擇中也起著至關重要的作用，由此誕生了中心環(huán)繞模型。中心環(huán)繞模型解釋了如何控制動作選擇這一概念性問題，即要執(zhí)行一個動作，必須同時抑制其他類似的動作。在該模型中，皮層的投射抑制了紋狀體的直接途徑，導致GPi放電的增加，進而抑制丘腦和皮層，導致競爭行為無法產(chǎn)生。同時GPi放電的增加解除一些行為腦區(qū)的抑制作用，產(chǎn)生動作的選擇。
圖3. 基底神經(jīng)節(jié)的中心環(huán)繞模型
四、PD的基底神經(jīng)節(jié)速率模型
1.病理生理學特點
? ? ? ?神經(jīng)元的活動可以用多種方式進行表征，在基底神經(jīng)節(jié)的表征方式是單個神經(jīng)元的放電速率編碼和整合。因此基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的放電速率、放電模式與PD的運動障礙具有較大的相關性。
2.人類和非人靈長類動物的研究
? ? ? ?目前科學界已經(jīng)從非人靈長類的PD模型中總結出了基底神經(jīng)節(jié)速率模型。通過注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）誘導PD的發(fā)生。在PD的非人靈長類動物和PD患者的細胞外記錄中顯示GPi神經(jīng)元（iMSNs）的平均放電增加，表明PD可能是由于基底神經(jīng)節(jié)輸出過多引起。
? ? ? ?從經(jīng)典模型預測可知，基底神經(jīng)節(jié)輸出增加會引起丘腦和皮質(zhì)的過度抑制，從而導致運動障礙。在PD非人靈長類動物的初級運動皮層的放電率明顯降低。
圖4. 健康人和PD患者腦區(qū)放電的差異
3.人類和非人靈長類動物的干預
? ? ? ?為了探究基底神經(jīng)節(jié)放電與PD運動癥狀之間的因果關系，研究人員需要對基底神經(jīng)節(jié)的放電頻率進行干預。在基底神經(jīng)節(jié)給予多巴胺藥物處理或者進行深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS），均可以降低PD非人靈長類動物和PD患者的GPi腦區(qū)的過度放電。但是電刺激會對靶標神經(jīng)元的活動產(chǎn)生復雜的影響。對目標腦區(qū)高頻的DBS處理，也有可能進一步增加GPi腦區(qū)的過度放電。
五、PD的神經(jīng)活動方式
? ? ? ?雖然在PD患者和動物模型中基底神經(jīng)節(jié)的放電頻率明顯改變，但PD的最顯著特征之一，是神經(jīng)元放電模式和神經(jīng)環(huán)路電模式之間同步的顯著改變。
1.簇狀放電和同步化放電
? ? ? ?單個神經(jīng)元的簇狀放電和神經(jīng)環(huán)路的同步化放電是PD神經(jīng)元最主要的現(xiàn)象。簇狀放電反映了神經(jīng)元內(nèi)在特性和突觸輸入的變化，并且簇狀放電的變化會導致局部和遠端神經(jīng)元的連接性發(fā)生變化，這可能是基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中局部場電位（Local Field Potential, LFP）變化的關鍵因素。目前研究發(fā)現(xiàn)PD患者和非人靈長類動物基底神經(jīng)節(jié)GPi神經(jīng)元簇狀放電發(fā)生顯著變化。此外，在PD非人靈長類動物的GPe、STN和丘腦中也發(fā)現(xiàn)明顯的簇狀放電。而多巴胺替代療法可以減少上述腦區(qū)的簇狀放電。
? ? ? ?神經(jīng)單元之間的同步化放電包括局部連接性的同步化和突觸輸入的改變。在PD患者和動物模型的基底神經(jīng)節(jié)中，可同時記錄到神經(jīng)單元之間形成LFP之間的同步性，并且該現(xiàn)象與PD的嚴重程度密切相關。
2.β振蕩
? ? ? ?在STN腦區(qū)LFP產(chǎn)生以后，相關腦區(qū)可以檢測到β頻率的震蕩（8–35Hz，但通常約20 Hz），STN腦區(qū)LFP引起的β震蕩與PD的相關癥狀密切相關，比如運動遲緩和肌強直。在STN腦區(qū)外，PD患者的許多腦區(qū)也會出現(xiàn)β振蕩增強，比如SNr、丘腦和運動皮層。
六、PD的基底神經(jīng)節(jié)介導認知的機制
? ? ? ?PD的認知癥狀與皮質(zhì)的原發(fā)性神經(jīng)變性相關。此外PD的認知癥狀還可以由基底神經(jīng)節(jié)異常的神經(jīng)活動介導。在基底神經(jīng)節(jié)和運動皮層的背外側(cè)損傷會導致PD相關的認知障礙。但是在初級運動皮層中觀察到大范圍的β振蕩并不能明顯影響認知功能，因此基底神經(jīng)節(jié)驅(qū)動的β振蕩是介導PD相關認知功能的基礎。
七、展望
? ? ? ?隨著神經(jīng)元監(jiān)測技術的進步，對于介導PD不同行為表型的神經(jīng)活動模式將會被大范圍揭示，并且可以在PD患者中探索和干預更多腦區(qū)的神經(jīng)活性，例如開發(fā)閉環(huán)DBS系統(tǒng)檢測和干預PD患者運動皮層和STN神經(jīng)元的活性，這些方案的建立將有利于研究神經(jīng)元活性與特定疾病表型之間的關系。在動物模型中，在體電生理的記錄可以在行為期間記錄數(shù)百個神經(jīng)元的放電模式；基因編碼的鈣指示劑能匹配單個神經(jīng)元活性與行為表型之間的聯(lián)系；光遺傳學和化學遺傳學更能直接干預神經(jīng)元活性的變化，研究神經(jīng)元活性與行為之間的因果關系。隨著技術手段的進步，PD相關的研究會越來越深入，最終揭示PD發(fā)病的神經(jīng)環(huán)路機制，改善PD患者的生活質(zhì)量。
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