Biginelli反應(yīng)簡介

Biginelli反應(yīng)（圖1）是芳香醛、β-酮酯和脲（如尿素，硫脲）之間酸催化三組分反應(yīng)，產(chǎn)生四氫嘧啶酮，具有潛在的藥物應(yīng)用。

圖1.?Biginelli反應(yīng)

該反應(yīng)由意大利化學(xué)家?Pietro Biginelli于1891年首先報(bào)道，由于其最終產(chǎn)物與藥物中間體二氫嘧啶有著密不可分的結(jié)構(gòu)關(guān)系，人們對(duì)其越來越感興趣。[1]?眾所周知，這類化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗炎等生物活性，以及最近在抗高血壓藥物中的應(yīng)用。[2]
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Biginelli反應(yīng)機(jī)理

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Biginelli反應(yīng)起始于芳香醛被酸質(zhì)子化，然后是胺被脲攻擊。然后，質(zhì)子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生質(zhì)子化的醇，該醇以水的形式離去，形成N-酰基亞氨基離子中間體。然后中間體被β-酮酯的烯醇式攻擊。另一個(gè)胺基與羰基反應(yīng)生成環(huán)狀中間體。通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟、水的離去和去質(zhì)子化產(chǎn)生環(huán)化的嘧啶酮終產(chǎn)物。[3,4]

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圖2. Biginelli反應(yīng)機(jī)理

Biginelli反應(yīng)特點(diǎn)

1. Biginelli反應(yīng)通常以少量酸作為催化劑，在醇類溶劑中進(jìn)行反應(yīng).

2. 其中催化劑一般為Lewis 酸和Br?nsted酸，如HCl, H2SO4, TsOH, TMSI, LiBr, InBr3, BF3·OEt2, FeCl3,? Yb(OTf)3, Bi(OTf)3,? VCl3，PPE。

3. 三種反應(yīng)組分結(jié)構(gòu)的拓展空間較大。

4. 脂肪醛、芳香醛或雜環(huán)芳香醛均可以參與于此反應(yīng)，但脂肪醛與空間位阻大的芳香醛（如鄰位取代的芳香醛）產(chǎn)率較低。

5. 其他各種β-酮酯和叔乙酰乙酰胺均被應(yīng)用于此反應(yīng)。

6. 單取代的脲與硫脲通過該反應(yīng)只會(huì)生成N-1取代二氫嘧啶酮，N-3烷基取代產(chǎn)物幾乎不會(huì)生成。

7. N,N’-二取代的脲在標(biāo)準(zhǔn)Biginelli反應(yīng)條件下不會(huì)進(jìn)行反應(yīng)。

8. 在手性磷酸催化下進(jìn)行的不對(duì)稱Biginelli反應(yīng)已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道。

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Biginelli反應(yīng)變體

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1. Atwal改進(jìn)法：Atwal 等用 α,β-不飽和羰基化合物與保護(hù)的脲或硫脲在近中性條件下縮合為1,4-二氫嘧啶，然后脫保護(hù)，得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮，一般產(chǎn)率較高。

2. Shutalev改進(jìn)法：α-tosyl取代的脲或硫脲和1,3-二羰基化合物的烯醇鹽反應(yīng)得到六氫嘧啶，更易于轉(zhuǎn)化得到二氫嘧啶酮及衍生物(DHPMs)。

3. 固相合成法：利用王樹脂脲衍生物或聚乙二醇乙酰乙酸反應(yīng)以高產(chǎn)率合成得到高純度的二氫嘧啶酮及衍生物。

4. 據(jù)報(bào)道，Biginelli反應(yīng)在微波輔助條件和無溶劑條件下已成功進(jìn)行。

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Biginelli反應(yīng)研究

1.不對(duì)稱反陰離子定向催化(ACDC)和離子液體效應(yīng)(ILE)在對(duì)映體選擇性Biginelli多組分反應(yīng)中的聯(lián)合作用。[5]?

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2.?通過使用Yb(OTf)3作為催化劑，在無溶劑反應(yīng)條件下，可以提高一鍋Biginelli反應(yīng)的產(chǎn)率，同時(shí)縮短反應(yīng)時(shí)間。此外，催化劑可以容易地回收和再利用。它不僅實(shí)現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)性，而且減少了危險(xiǎn)的污染，實(shí)現(xiàn)了環(huán)境友好的工藝。[6]

3.氯化銦(III)催化的1,3-二羰基化合物、醛類和脲類三組分的改進(jìn)Biginelli反應(yīng)提供了一種高產(chǎn)率合成二氫嘧啶酮的有效途徑。這種溫和的反應(yīng)可以一鍋進(jìn)行反應(yīng)，并且耐受各種各樣的取代。[7]?

4. Biginelli環(huán)縮合的新底物：? β-酮羧酸直接制備5-未取代的3,4-二氫嘧啶-2（1H）-酮。回流二氯乙烷中使用TFA與富電子醛和缺電子醛進(jìn)行Biginelli反應(yīng)時(shí)，草酸是一種極好的底物，提供了能夠進(jìn)行廣泛轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)。[8]

參考文獻(xiàn)

1.Kappe, C.O. J. . 1997. Org. Chem. .(62):7201–7204.

2.Rafiee E, Jafari H. 2006. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones: Using heteropoly acids as efficient catalysts. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 16(9):2463-2466. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.01.087

3.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1317–1319.https://doi.org/10.1002/cber.189102401228

4.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962–2967.https://doi.org/10.1002/cber.189102402126

5.H.G.O. Alvim D.L.J. Pinheiro, V. H. Carvalho-Silva, M. Fioramonte, F. C. Gozzo, W.A.da Silva, G.W. Amarante, B.A.D. Neto, J. Org. Chem., 2018, 83, 12143-12153.https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02101

6.Y. Ma, C. Qian, L. Wang, M. Yang, J. Org. Chem., 2000, 65, 3864-3868. https://doi.org/10.1021/jo9919052

7.B. C. Ranu, A. Hajra, U. Jana, J. Org. Chem., 2000, 65, 6270-6272. https://doi.org/10.1021/jo000711f

8.J. C. Bussolari, P. A. McDonell, J. Org. Chem., 2000, 65, 6777-677.https://doi.org/10.1021/jo005512a