Biginelli反應簡介

Biginelli反應（圖1）是芳香醛、β-酮酯和脲（如尿素，硫脲）之間酸催化三組分反應，產生四氫嘧啶酮，具有潛在的藥物應用。

圖1.?Biginelli反應

該反應由意大利化學家?Pietro Biginelli于1891年首先報道，由于其最終產物與藥物中間體二氫嘧啶有著密不可分的結構關系，人們對其越來越感興趣。[1]?眾所周知，這類化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗炎等生物活性，以及最近在抗高血壓藥物中的應用。[2]
?

Biginelli反應機理

?

Biginelli反應起始于芳香醛被酸質子化，然后是胺被脲攻擊。然后，質子轉移產生質子化的醇，該醇以水的形式離去，形成N-?；鶃啺被x子中間體。然后中間體被β-酮酯的烯醇式攻擊。另一個胺基與羰基反應生成環狀中間體。通過質子轉移步驟、水的離去和去質子化產生環化的嘧啶酮終產物。[3,4]

?

圖2. Biginelli反應機理

Biginelli反應特點

1. Biginelli反應通常以少量酸作為催化劑，在醇類溶劑中進行反應.

2. 其中催化劑一般為Lewis 酸和Br?nsted酸，如HCl, H2SO4, TsOH, TMSI, LiBr, InBr3, BF3·OEt2, FeCl3,? Yb(OTf)3, Bi(OTf)3,? VCl3，PPE。

3. 三種反應組分結構的拓展空間較大。

4. 脂肪醛、芳香醛或雜環芳香醛均可以參與于此反應，但脂肪醛與空間位阻大的芳香醛（如鄰位取代的芳香醛）產率較低。

5. 其他各種β-酮酯和叔乙酰乙酰胺均被應用于此反應。

6. 單取代的脲與硫脲通過該反應只會生成N-1取代二氫嘧啶酮，N-3烷基取代產物幾乎不會生成。

7. N,N’-二取代的脲在標準Biginelli反應條件下不會進行反應。

8. 在手性磷酸催化下進行的不對稱Biginelli反應已經有文獻報道。

?

Biginelli反應變體

?

1. Atwal改進法：Atwal 等用 α,β-不飽和羰基化合物與保護的脲或硫脲在近中性條件下縮合為1,4-二氫嘧啶，然后脫保護，得到相應的二氫嘧啶酮，一般產率較高。

2. Shutalev改進法：α-tosyl取代的脲或硫脲和1,3-二羰基化合物的烯醇鹽反應得到六氫嘧啶，更易于轉化得到二氫嘧啶酮及衍生物(DHPMs)。

3. 固相合成法：利用王樹脂脲衍生物或聚乙二醇乙酰乙酸反應以高產率合成得到高純度的二氫嘧啶酮及衍生物。

4. 據報道，Biginelli反應在微波輔助條件和無溶劑條件下已成功進行。

?

Biginelli反應研究

1.不對稱反陰離子定向催化(ACDC)和離子液體效應(ILE)在對映體選擇性Biginelli多組分反應中的聯合作用。[5]?

^?
?

2.?通過使用Yb(OTf)3作為催化劑，在無溶劑反應條件下，可以提高一鍋Biginelli反應的產率，同時縮短反應時間。此外，催化劑可以容易地回收和再利用。它不僅實現了原子經濟性，而且減少了危險的污染，實現了環境友好的工藝。[6]

3.氯化銦(III)催化的1,3-二羰基化合物、醛類和脲類三組分的改進Biginelli反應提供了一種高產率合成二氫嘧啶酮的有效途徑。這種溫和的反應可以一鍋進行反應，并且耐受各種各樣的取代。[7]?

4. Biginelli環縮合的新底物：? β-酮羧酸直接制備5-未取代的3,4-二氫嘧啶-2（1H）-酮?；亓鞫纫彝橹惺褂肨FA與富電子醛和缺電子醛進行Biginelli反應時，草酸是一種極好的底物，提供了能夠進行廣泛轉化的官能團。[8]

參考文獻

1.Kappe, C.O. J. . 1997. Org. Chem. .(62):7201–7204.

2.Rafiee E, Jafari H. 2006. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones: Using heteropoly acids as efficient catalysts. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 16(9):2463-2466. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.01.087

3.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 1317–1319.https://doi.org/10.1002/cber.189102401228

4.Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962–2967.https://doi.org/10.1002/cber.189102402126

5.H.G.O. Alvim D.L.J. Pinheiro, V. H. Carvalho-Silva, M. Fioramonte, F. C. Gozzo, W.A.da Silva, G.W. Amarante, B.A.D. Neto, J. Org. Chem., 2018, 83, 12143-12153.https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02101

6.Y. Ma, C. Qian, L. Wang, M. Yang, J. Org. Chem., 2000, 65, 3864-3868. https://doi.org/10.1021/jo9919052

7.B. C. Ranu, A. Hajra, U. Jana, J. Org. Chem., 2000, 65, 6270-6272. https://doi.org/10.1021/jo000711f

8.J. C. Bussolari, P. A. McDonell, J. Org. Chem., 2000, 65, 6777-677.https://doi.org/10.1021/jo005512a