血腦屏障
? ? ? ?血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是巨大的、多細胞的動態接口/界面，通過嚴格控制特定營養物質（如氨基酸、葡萄糖、核苷和脂肪酸）從脈管系統進入中樞神經系統（CNS）細胞外液，并限制如神經毒性物質等有害外源分子的進入，來維持內環境穩定。
? ? ? ?整個人腦中的致密血管網絡（左圖），由血管平滑肌細胞包裹的較大管徑小動脈分支進入微血管系統（稱為神經血管單位，右圖），然后匯聚到小靜脈（未顯示）。
圖1. 腦血管的解剖結構（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）
大腦傳遞技術如何實現跨血腦屏障？
? ? ? ?在治療中樞神經系統疾病的藥物開發中，實現充分的跨血腦屏障傳遞是一個關鍵的挑戰。大腦傳遞技術大致分為侵入性和非侵入性技術。如腦深部刺激、直接大腦注射等侵入性方式，及納米顆粒系統、經鼻腔靶向腦遞送系統、病毒載體系統（利用AAV-PHP.eB/PHP.S/CAP-B10、狂犬病毒RV）等非侵入性方式。
圖2. 大腦傳遞技術（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021. modified）
圖3. 病毒跨血腦屏障機制（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）
用于神經學的工具病毒——AAV
? ? ? ?腺相關病毒（Adeno-associated virus， AAV）是一類細小病毒，通常需要腺病毒或皰疹病毒幫助其在體內復制擴增?；蚪M分為復制（REP)和衣殼蛋白（CAP）兩個編碼區。
? ? ? ?重組腺相關病毒（recombinant AAV，rAAV）是利用AAV2型基因組與不同血清型的衣殼蛋白結合產生的混合病毒載體。通常我們所說的AAV其實是rAAV。
AAV在跨血腦屏障中的應用
AAV-PHP.eB轉導中樞神經系統，AAV-PHP.S轉導周圍神經系統
? ? ? ?使用AAV重組病毒載體治療神經系統疾病時，一般選用AAV9的血清型以穿越血腦屏障，隨著新型AAV外殼AAVPHP.B、AAVPHP.eB、AAVPHP.S的出場，靜脈到血腦屏障可以實現一步跨越！
注射體積：小鼠100-200nl，大鼠500nl（病毒滴度高時可適當稀釋）
病毒劑量：PHP.eB：1.0E+11vg；PHP.S：1.0E+12vg
病毒要求：能跨血腦屏障
注射方式：尾靜脈注射
轉導效率：PHP.eB感染69%皮層神經元，55% 紋狀體神經元；PHP.S感染82%的DRG（背根神經節）神經元，也可感染心臟和腸道神經元。
新型AAV變體跨血腦屏障
? ? ? ?一種新型腺相關病毒（AAV）變體——AAV.CAP-B10，該載體能夠通過血液注射突破血腦屏障，靶向神經細胞，同時不會在肝臟富集，避免了可能引起的肝臟毒性副作用，為腦部疾病提供了一種更安全、更有效的治療選擇。該AAV變體在小鼠和狨猴模型中均得到了驗證，這為向臨床轉化鋪平了道路。
參考文獻
? ? ? ?[1]Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383.
? ? ? ?[2]Chan KY, Jang MJ, Yoo BB, et al. Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems. Nat Neurosci. 2017 Aug;20(8):1172-1179.
? ? ? ?[3]Goertsen D, Flytzanis NC, Goeden N, et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci. 2022 Jan;25(1):106-115.
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神經環路示蹤病毒載體、基因編輯（敲入、敲除、點突變、敲低）、基因過表達/干擾服務、行為學小鼠模型構建、干細胞誘導分化、整包服務等。