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精確工程化改造T細胞以實現靶向腫瘤識別，并克服體內抗原特異性T細胞不足的問題，是癌癥免疫治療中的主要挑戰。本研究提出了一種名為VISIT（疫苗誘導的選擇性T細胞調節）的簡化策略，該策略通過體內樹突狀細胞（DC）重編程實現對細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的時空調節。該方法采用經優化的脂質納米顆粒，將編碼腫瘤抗原以及膜結合型IL15/IL15Rα復合物（bIL15，為IL15的生物活性形式）的mRNA選擇性遞送至脾臟DC。系統給藥后，VISIT平臺成功實現DC的體內重編程，使其同步在細胞表面呈現抗原/MHCI復合物與bIL15。這個“一石二鳥”的設計可同時向CD8? T細胞反式呈遞腫瘤抗原和bIL15，從而在有效促進抗原特異性CTL原位生成與擴增、推動腫瘤清除和免疫記憶建立的同時，最大程度避免了非特異性免疫激活的風險。

VISIT平臺通過體內DC重編程引發強烈的抗原特異性T細胞免疫反應的示意圖

體內實驗表明，mRNA-LNP疫苗經全身給藥后，在脾臟實現了96%的編碼蛋白表達效率，并成功轉染約33%的DC。進一步機制研究顯示，VISIT策略不僅能促進DC成熟與抗原提呈，還可程序化地將bIL-15定向遞送至抗原特異性CD8? T細胞，從而顯著增強CTL擴增與抗原特異性體液免疫應答。在預防性接種實驗中，該疫苗完全抑制腫瘤生長，并誘導長效記憶T細胞反應，實現對腫瘤再攻擊的有效防護。在MC38-OVA結腸癌模型與高侵襲性B16F10黑色素瘤模型中，治療性接種均顯著增強CTL應答，有效延緩腫瘤進展并延長生存期。尤為重要的是，該疫苗與免疫檢查點抑制劑聯用表現出協同抗腫瘤效應，進一步提升了黑色素瘤模型的治療效果。

綜上，VISIT疫苗平臺通過精準時空調控DC與T細胞間相互作用，為發展個性化癌癥免疫治療提供了全新的體內DC重編程策略。該平臺不僅為個體化免疫治療提供了通用型技術路徑，也有望成為過繼性T細胞療法的有效協同方案。

引用文獻

Chenshuang Zhang, William Stewart, Yilong Teng, et al. mRNA-Based Vaccination Drives in Vivo Dendritic Cell Reprogramming and Selective Cytotoxic T Lymphocyte Modulation for Enhanced Antitumor Immunity. ACS Nano.2025 Nov 11;19(44):38267-38283..

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