簡介

三氟甲基在藥物化學領域中是重要的化學基團之一，由于自身擁有高脂溶性、優異的代謝穩定性、高電負性以及良好的生物利用度等特點，因而被廣泛地應用于生物活性分子中。之所以在藥物分子中引入三氟甲基，是因其具有強吸電子誘導效應、親脂性及穩定的C-F鍵，可有效延長其在生物體內的作用時間，增強其代謝穩定性；與此同時，三氟甲基的引入還會伴隨藥物分子脂溶性的增加，因此有助于藥物分子在生物體內的吸收、傳遞和擴散。

圖1.含有三氟甲基的藥物分子

1.抗癌藥物——索拉非尼(Sorafenib tosylate)

2.抗抑郁藥物——氟西汀(Fluoxetine)

3.新型植物廣譜殺菌劑——肟菌酯(Trifloxystrobin)

由于自然界中含氟化合物的種類比較稀少，因此如何方便溫和高效安全地將含氟基團引入到各種有機化合物中制備特殊的含氟化合物是現今化學界的一個重要研究方向。

三氟甲基的引入一般分為兩類：

一、直接氟化法

（三氟甲基）三甲基硅烷（TMSCF3）是最廣泛使用的親核三氟甲基化試劑之一。由于Ruppert于1984年引入該試劑[1]，而后Prakash又主要負責推廣其使用[2]，所以該試劑也被稱為Ruppert-Prakash試劑。TMSCF3的廣泛適用性使其成為合成各種藥物靶點的常用試劑。

合成具有三氟甲基酮基團的谷氨酸和谷氨酰胺肽過程中[3]，β-氨基醇分五步合成，其中關鍵步驟就是利用TMSCF3生成單一非對映體的三氟甲基甲硅烷基醚（方案1）。報告中的兩種肽顯示出對嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒蛋白酶（SARS-CoV 3CLpro）的抑制活性。

方案1

另一個例子是利用TMSCF3合成了一種非甾體類選擇性雄激素受體調節劑，該調節劑在肌肉中表現出優異的口服生物利用度和合成代謝活性（方案2）[4]。該化合物還改善了絕經后骨質疏松癥大鼠模型的骨強度。同樣，Hudso和他的同事又使用TMSCF3合成出了一種選擇性糖皮質激素受體調節劑，顯示出與骨髓瘤治療劑地塞米松相同的抗增殖活性（方案3）[5]。

方案2

方案3

通常，需要額外的氟化物源（TBAF、CsF等）來引發三氟甲基化反應。然而，Prakash最近的一份報告詳細介紹了使用一系列不需要額外的氟化物引發劑或無水條件的催化劑進行羰基化合物的三氟甲基化（方案4）[6]。

方案4

Prakash的另一份報告表明，使用TMSCF3對N-未活化的亞胺進行處理，可以得到相應的三氟甲基胺。只要稍微改變反應條件，也可以通過HF消除和還原制備二氟甲基胺（方案5）[7]。

方案5

盡管Ruppert-Prakash試劑被廣泛使用，但使用該試劑進行立體選擇性三氟甲基化仍是一項挑戰。Dieter Enders報告了α-烷基二氧雜環己烷的非對映選擇性三氟甲基化，產率非常好，ee值也非常高[8]。丙酮基團很容易被去除，生成2-三氟甲基-1,2,3-三醇（方案6）。

方案6

Shibata和Toru團隊最近報告了一種操作簡單的方法，基于金雞納生物堿的溴化銨（1）和四甲基氟化銨（TMAF）的組合進行對映選擇性的三氟甲基化。該反應以中等至優異的產率進行，ee值高達93%（方案7）。

方案7

二、三氟甲基砌塊

最經典的三氟甲基砌塊非三氟乙酰乙酸乙酯莫屬，是含氟雜環化合物合成中重要砌塊之一。因其具有多個反應位點，同時具有酮和烯醇性質，因此可以以不同的反應來構建含氟的吲哚、吡唑、嘧啶和其他含氟雜環，且用于醫藥、農藥、染料等應用領域所需的含氟中間體合成[9,10]。

圖2. 一些重要的三氟甲基雜環

以三氟乙酰乙酸乙酯、*基乙酰胺和芳基醛為原料，在**催化下合成3-酰氨基-4-芳基-6-三氟甲基**-2-酮化合物。在Hofmann重排和芳基遷移后，該化合物在堿性條件下與乙酸碘苯反應，最終生成3-芳基-6-三氟甲基吡啶-2-酮化合物。

方案8. 三氟乙酰乙酸乙酯作為含氟砌塊

這類含氟砌塊是由Uneyama Kenji課題組[11]于1992年在日本開發。在四鹵化碳和三苯基膦的作用下使用三氟乙酸和胺，從而合成了一系列含氟酰亞胺酰鹵化合物。

此后，Hao jian課題組在三乙胺、四氯化碳和三苯基膦的反應條件下，含氟碳酸和鄰氨基、羥基或巰基取代的苯胺，一鍋合成2-氟烷基取代的苯并1,3二唑，并基于此，使用了更多的底物和衍生物，嘗試合成出更多具有潛在生物活性的化合物[12]。

參考文獻:

1.Ruppert I, Schlich K, Volbach W. 1984. Die ersten CF3-substituierten organyl(chlor)silane. Tetrahedron Letters. 25(21):2195-2198. https://doi.org/10.1016/s0040-4039(01)80208-2

2.Prakash GKS, Krishnamurti R, Olah GA. 1989. Synthetic methods and reactions. 141. Fluoride-induced trifluoromethylation of carbonyl compounds with trifluoromethyltrimethylsilane (TMS-CF3). A trifluoromethide equivalent. J. Am. Chem. Soc.. 111(1):393-395. https://doi.org/10.1021/ja00183a073

3.Sydnes MO, Hayashi Y, Sharma VK, Hamada T, Bacha U, Barrila J, Freire E, Kiso Y. 2006. Synthesis of glutamic acid and glutamine peptides possessing a trifluoromethyl ketone group as SARS-CoV 3CL protease inhibitors. Tetrahedron. 62(36):8601-8609. https://doi.org/10.1016/j.tet.2006.06.052

4.Martinborough E, Shen Y, van Oeveren A, Long YO, Lau TLS, Marschke KB, Chang WY, López FJ, Vajda EG, Rix PJ, et al. 2007. Substituted 6-(1-Pyrrolidine)quinolin-2(1H)-ones as Novel Selective Androgen Receptor Modulators. J. Med. Chem.. 50(21):5049-5052. https://doi.org/10.1021/jm070231h

5.Hudson AR, Roach SL, Higuchi RI, Phillips DP, Bissonnette RP, Lamph WW, Yen J, Li Y, Adams ME, Valdez LJ, et al. 2007. Synthesis and Characterization of Nonsteroidal Glucocorticoid Receptor Modulators for Multiple Myeloma. J. Med. Chem.. 50(19):4699-4709. https://doi.org/10.1021/jm070370z

6.Prakash GKS, Panja C, Vaghoo H, Surampudi V, Kultyshev R, Mandal M, Rasul G, Mathew T, Olah GA. 2006. Facile Synthesis of TMS-Protected Trifluoromethylated Alcohols Using Trifluoromethyltrimethylsilane (TMSCF3) and Various Nucleophilic Catalysts in DMF. J. Org. Chem.. 71(18):6806-6813. https://doi.org/10.1021/jo060835d

7.Prakash GKS, Mogi R, Olah GA. 2006. Preparation of Tri- and Difluoromethylated Amines from Aldimines Using (Trifluoromethyl)trimethylsilane. Org. Lett.. 8(16):3589-3592. https://doi.org/10.1021/ol061357w

8.Enders D, Herriger C. 2007. Asymmetric Synthesis of 2-Trifluoromethyl-1,2,3-triols. Eur. J. Org. Chem.. 2007(7):1085-1090. https://doi.org/10.1002/ejoc.200600895

9. Zhu Shizheng, Wang Yanli, Jin Guifang. Research on fluorine-containing active methylene compounds [J]. Journal of Chemistry, 2002 (04): 555-565+758

10. Zhao Min, Yang Xiangmin. Synthesis of a new class of trifluoromethyl ketones [J]. Journal of East China University of Technology, 1999 (04): 111-112

11. Tamura, K.; Mizukami, H.; Maeda, K.; Watanabe, H.; Uneyama, K., J. Org. Chem.1993,58, 32.

12. Ge, F.; Wang, Z.; Wan, W.; Lu, W.; Hao, J., Tetrahedron Lett.2007,48, 3251.