簡介
氮雜吲哚及其衍生物具有顯著的生物活性，因此在藥物優化策略方面受到廣泛關注。四種氮雜吲哚位置異構體通過稠合的C-C鍵將吡啶和吡咯環連接在一起，同時具有成為吲哚或嘌呤體系的生物電子等排體所需的所有標準。使用氮雜吲哚代替其他雙環稠合雜環可以調節和微調化合物的溶解度、pKa值和親脂性、靶結合能力以及毒性等理化性質和藥理性質。
圖1.氮雜吲哚的四種氮雜吲哚位置異構體
合成
含氟雜環化合物具有適合用于醫藥和農業領域的獨有優勢，特別是它們在生物體內對膜、組織的穿透能力的增強，有助于含氟化合物的吸收、傳遞和擴散。含氟氮雜吲哚合成過程中的挑戰是以往是通過Balz-Schiemann反應或通過親電氟化實現的選擇性芳香族氟化。
中性芳香族化合物親電氟化的缺點是它通常會產生單氟化和多氟化產物的混合物。另一方面，Balz-Schiemann反應通過四氟硼酸重氮鹽的受控熱分解提供區域選擇性的單氟芳基氟化物。
2003年，C. Thibault等人報告了兩種合成4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（4-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine）,別名4-氟-7-氮雜吲哚的方法。
第一種方法利用了區域選擇性的Balz-Schiemann氟化反應，這需要合成中間體胺[1]。在DMF中使用甲磺酰氯在C-4處對1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物進行區域選擇性氯化[2]。使用氯化物和N-烯丙基胺進行Buchwald-palladium催化胺化[3]生成烯丙基胺。隨后，在酸性醇溶液中使用碳鈀進行脫烯基化，得到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺[4]。然后將其置于Balz-Schiemann反應條件下[5]，熱解得到氟化芳香族化合物（方案1）。
方案1.通過Balz-Schiemann反應合成含氟氮雜吲哚
上述Balz-Schiemann路線提供了一個四步合成4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法。
第二種方法嘗試將離去基團從氯化物改變為溴化物，在鋰鹵素交換反應中使用溴化物，然后用親電氟試劑處理，生成4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[6]（方案2）。
方案2. 通過親電氟化反應合成含氟氮雜吲哚
在DMF中用甲磺酸酐和溴化四甲基銨處理N-氧化物得到4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，然后其被保護為N-三異丙基硅基衍生物。在-78°C的THF中使用叔丁基鋰進行溴化物的鋰-鹵素交換[7]，然后添加N-氟代雙苯磺酰胺得到4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[8]。
總之，以上兩種合成4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的路線：第一種合成方法的特點是在室溫下進行Balz-Schiemann反應。第二種方法的特點是相應的溴化物的有效鋰-鹵素交換，然后用親電氟源淬滅。
應用
含氟氮雜吲哚衍生物，特別是含氟氮雜吲哚已被公認為是生物過程調節、藥物化學和藥物發現計劃中的優異結構。它們的商業可用性穩步增加，合成創新也在不斷更新。一些含氟氮雜吲哚衍生物已經從藥物化學項目中嶄露頭角，其中一些已經也已經發展成為治療人類疾病的候選藥物分子。
參考文獻
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5. On a larger scale, purification could also be done using Dowex 50W X 4 resin.
6. Differding, E.; Ofner, H. Synlett 1991, 187.
7. A >1.5 M solution of tert-butyllithium in pentane was used to avoid the precipitation of N-fluorobenzenesulfimide.
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