Eiger是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于加速開發(fā)和商業(yè)化治療罕見病及超級罕見病的靶向療法。近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性藥物avexitide（前稱：exendin 9-39）治療減肥術(shù)后低血糖癥（post-bariatric hypoglycemia，PBH）的II期臨床研究PREVENT的積極數(shù)據(jù)。Avexitide是開發(fā)用于PBH的一種首創(chuàng)（first in class）GLP-1拮抗劑，作為一種方便、新穎的液體制劑，可通過皮下注射給藥。PBH是目前具有高度未滿足醫(yī)療需求的罕見性疾病，尚無獲批治療該病的藥物。
PREVENT是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲、安慰劑對照、交叉研究，在接受減肥術(shù)后經(jīng)歷PBH的患者中開展，評估了皮下注射（SC）avexitide 28天給藥方案的療效和安全性。該研究在美國5個學(xué)術(shù)中心入組了18例難治性、重度PBH患者，作為門診患者給藥治療。研究中，所有患者以單盲方式進(jìn)入3個療程治療（每個療程14天），具體為：接受安慰劑SC治療14天，之后接受avexitide SC 30mg（每天2次，BID）治療14天、SC 60mg（每天1次，QD）治療14天，即總共接受28天avexitide主動治療。每個療程結(jié)束后，患者進(jìn)行臨床混合餐耐量試驗(yàn)（MMTT），并同時進(jìn)行抽血和癥狀評估。在門診環(huán)境中，在每例患者的日常工作中還需監(jiān)測新陳代謝和臨床改善，并通過電子日記和連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）進(jìn)行評估。主要療效終點(diǎn)是MMTT期間餐后血糖下限的改善和低血糖搶救的需求，次要終點(diǎn)是MMTT期間餐后血糖峰值的改善。
數(shù)據(jù)顯示，avexitide 30mg BID（57.1 vs 47.1mg/dL，p=0.001）和60mg QD（59.2 vs 47.1mg/dL，p=0.0002）治療使MMTT期間餐后血糖下限實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善；與安慰劑給藥期相比，兩種主動治療方案給藥期間有更少比例的患者需要低血糖搶救。
次要終點(diǎn)方面，avexitide 30mg BID（349.5 vs 454.5 mIU/mL，p＜0.03）和60mg QD（352.7 vs 454.5 mIU/mL，p=0.04）使MMTT期間餐后血糖峰值也實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，與安慰劑相比，給藥方案期間患者經(jīng)歷更少的低血糖發(fā)作（自我血糖監(jiān)測[SBGM]濃度＜70mg/dL確認(rèn)的低血糖癥狀）和嚴(yán)重低血糖發(fā)作（SBGM濃度＜55mg/dL確認(rèn)的神經(jīng)糖代謝癥狀），這些結(jié)果均經(jīng)CGM數(shù)據(jù)證實(shí)。
研究中，該藥物的耐受性良好，沒有發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也沒有患者退出。不良事件通常是輕度至中度，最常見的不良事件是注射部位擦傷、惡心和頭痛，所有這些事件都在avexitide給藥期間的發(fā)生率低于安慰劑給藥期間。
Avexitide是一種含有31個氨基酸的肽段，選擇性靶向和阻斷GLP-1受體，使胰腺胰島素分泌正常，從而減少餐后低血糖癥，是一種新型的PBH治療方法。在歐盟，該藥已被EMA授予治療非胰島素瘤性胰島源性低血糖綜合征（NIPHS）和孤兒藥資格；在美國，avexitide被FDA授予治療高胰島素性低血糖血癥的孤兒藥資格。這2種廣泛的疾病定義中都包括PBH。
胰島素是機(jī)體所分泌用于控制高血糖的主要生理激素，胰島素分泌的異常增加可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖癥，該病可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括癲癇發(fā)作、腦損傷和昏迷。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種胃腸（道）激素，在餐后從腸道L細(xì)胞釋放出來。GLP-1結(jié)合至胰腺β細(xì)胞上的GLP-1受體并增加胰島素的釋放。在PBH患者中，GLP-1介導(dǎo)的胰島素分泌被功能失調(diào)地放大。
美國每年大約開展15-20萬例減肥外科手術(shù)，歐洲每年開展10萬例。據(jù)估計(jì)，在美國和歐盟分別有3萬和2.5萬例PBH患者。隨著治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的減肥外科手術(shù)數(shù)量的增加，經(jīng)歷PBH的患者數(shù)量也在增加，其癥狀通常在手術(shù)后一年或多年出現(xiàn)。PBH在減肥術(shù)后患者中的病情嚴(yán)重程度變化很大，輕度至中度低血糖主要通過膳食碳水化合物限制來加以控制，而重度低血糖會導(dǎo)致對飲食改變無反應(yīng)的神經(jīng)糖代謝結(jié)局（精神狀態(tài)改變、意識喪失、癲癇發(fā)作、昏迷）。嚴(yán)重的PBH可能對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，目前尚無批準(zhǔn)治療PBH的藥理學(xué)療法。
研究的首席研究員、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌學(xué)臨床助理教授Marilyn Tan表示，“PBH患者體內(nèi)GLP-1水平升高，avexitide每日一次和每日兩次給藥方案均能靶向阻斷GLP-1，顯著降低餐后胰島素峰值并增加餐后血糖下限值。PBH是肥胖癥外科手術(shù)中日益嚴(yán)重&致衰性的并發(fā)癥，迫切需要有效的治療方案。”
Eiger公司新陳代謝疾病首席醫(yī)療官Lisa Porter表示，“我們對PREVENT研究結(jié)果感到高興，這是avexitide針對PBH患者的首次門診研究，該藥在為期28天的主動治療期間表現(xiàn)出了臨床意義的持續(xù)改善，降低餐后高胰島素低血糖癥的相關(guān)體征和癥狀。我們期待與FDA和EMA會面，討論該藥下一步臨床開發(fā)。”
截至目前，Eiger公司已從4項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中獲得了積極結(jié)果，共計(jì)54例患者接受了avexitide治療，結(jié)果顯示，該藥阻斷GLP-1可以有效預(yù)防減肥術(shù)后患者發(fā)生低血糖事件