吖丁啶在藥物化學、有機合成和生物化學中的應用
?
簡介
吖丁啶（Azetidine），也稱氮雜環丁烷，是一種飽和雜環有機化合物，含有三個碳原子和一個氮原子。它在室溫下呈液態，有強烈的氨味，與大多數仲胺相比其具有強堿性。
圖1. 吖丁啶（Azetidine）
?
吖丁啶及其衍生物由于具有較高的剛性和環張力，很少出現在自然界的天然分子結構中。幾乎未被探索的四元雜環——氮雜環丁烷是飽和氮雜環家族中一類特別的存在。盡管合成取代氮雜環丁烷往往非常具有挑戰性，但由于其在催化、立體選擇性合成和藥物化學中的重要作用依然受到化學家的極大關注。近年來，由于對提高候選藥物分子的飽和度和三維性需求的不斷增加，如何有效獲得取代雜環衍生物變得愈加重要。[1]
合成和制備
吖丁啶可以通過氫化鋁鋰還原2-氮雜環丁酮（β-內酰胺）制得。更有效的方法是使用氫化鋁鋰和三氯化鋁的混合物，三氯化鋁是“AlClH2”和“AlCl2H”的來源。[2]?吖丁啶也可以以3-氨基-1-丙醇為原料通過多步反應制得。[3]
?
2-芳基氮雜環丁烷的區域選擇性和非對映選擇性合成可以通過適當取代的環氧乙烷經由環轉化進行。它遵從鮑德溫規則（Baldwin's rules），具有顯著的官能團耐受性。
?
吖丁啶及其衍生物是天然產物中相對罕見的化學骨架。它們是木根酸和Penaresidin的成分之一。氮雜環丁烷-2-羧酸是最豐富的含有氮雜環丁烷的天然產物，是脯氨酸的非蛋白原氨基酸同系物，可以錯誤地摻入蛋白質中代替脯氨酸。[4]
應用
藥物化學：
在過去的十年里，基于片段的藥物設計（FBDD）已經成為一種極具潛力的新藥研發方法。由于大多數有機小分子缺乏固有的分子剛性，這似乎成為了這種有前景的方法的一個嚴重障礙（圖2）。在利用計算機篩選方法的時，構象受限的剛性分子顯示出更高的結果再現性。通過引入環或環系統改變分子構象柔性是最常用的方法之一。小的單環骨架優選于其他構象受限的骨架，原因是它們對分子的總分子量和親脂性的影響較小。而氮雜環丁烷是最小的含氮飽和雜環，具有合理的化學穩定性。一段時間以來，含有吖丁啶的分子砌塊已被廣泛用于藥物設計之中；其中最著名且成功的一個例子是高血壓治療藥阿折地平（Azelnidipine），屬于鈣離子通道阻滯劑。
圖2. 含有氮雜環丁烷結構的具有生物活性的藥物先導化合物和天然產物
有機合成：
與其他氮雜環如氮雜環、吡咯烷或哌啶相比，關于氮雜環丁烷的研究和進展要少得多，可能是因為它們的可用性有限。最近已經開發了從容易獲得的對映體純起始化合物開始的這些應變雜環的合成路線。這些雜環中的環應變使它們成為親核開環或擴環反應的優秀候選化合物，從而合成更高的環系或高度取代的無環胺。
生物化學：
新型氨基酸合成備受矚目，其中難點在于保持氨基酸部分的氮雜環，如脯氨酸、哌啶酸和谷氨酸類似物的許多合成方法也都顯示出來這一點。相反，四元雜環氨基酸的合成卻鮮有報道，這可能是由于缺乏有效的合成方法來制備官能化的氮雜環丁烷，尤其是對映體純形式的氮雜環丁烷。Rabassoa課題組報道了一種合成具有一般結構的氮雜環丁烷氨基酸的新路線，如圖3所示。其中位于C-4的R基團的性質來源于對映體純的β-氨基醇。[5]
圖3. 氮雜環丁烷氨基酸
參考文獻
1.?Recent advances in the Chemistry of Metallated Azetidines, J. Name., 2013, 00, 1-3?https://doi.org/10.1039/C6OB01665K
2.?Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). "Β-Lactams: Versatile Building Blocks for the Stereoselective Synthesis of Non-β-Lactam Products". Chemical Reviews. 107 (11): 4437–4492.?https://doi.org/10.1021/cr0307300
3.?Donald H. Wadsworth (1973). "Azetidine". Organic Syntheses. 53: 13.?https://doi.org/10.15227/orgsyn.053.0013
4.?Kovács, Ervin; Ferenc, Faigl; Zoltan, Mucsi (Aug 10, 2020). "Regio- and Diastereoselective Synthesis of 2-Arylazetidines. Quantum Chemical Explanation of Baldwin's Rules for the Ring-formation Reactions of Oxiranes". Journal of Organic Chemistry. 85 (17): 11226–11239.?https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01310
Azetidinic amino acids: stereocontrolled synthesis and pharmacological characterization as ligands for glutamate receptors and transporters, Org. Biomol. Chem. , 2005, 3 , 3926–3936?https://doi.org/10.1039/B509514J
阿拉丁提供相關產品，詳情請見阿拉丁官網：Substituted Azetidines in pharmaceutical chemistry, organic synthesis, and biochemistry (aladdin-e.com)