ROS1 融合抑制劑NVL-520與MGAT2 抑制劑 BMS-963272

1.NVL-520

NVL-520（CAS: 2739829-00-4）是一種具有選擇性抑制作用的藥物，針對ROS1融合和次生抗性突變，同時具有TRK保護性和良好的腦穿透性。其設計合理，通過大環結構，對98%的激酶組中ROS1的選擇性超過50倍。

1.1 NVL-520的設計與結構

NVL-520是一種大環小分子化合物（見圖1A）。計算模型顯示，NVL-520與ROS1結合的方式與勞拉替尼相似。NVL-520中的氨基吡啶基團與鉸鏈區的Glu2027和Met2029形成兩個氫鍵（見圖1B）。

圖 1.NVL-520 的設計和生化活性

NVL-520的臨床前特性包括對ROS1及其多種耐藥突變的強效靶向作用，以及對ROS1 G2032R的高度選擇性，而非TRK。此外，它還具有良好的腦穿透性。這些特性標志著一種獨特的ROS1酪氨酸激酶抑制劑的開發，有可能克服早期一代酪氨酸激酶抑制劑在ROS1融合陽性患者治療中的局限性。

1.2 NVL-520的合成路線
NVL-520的合成中一個關鍵的步驟是合成中間體6（CAS號：2921961-52-4），其結構為4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-碘-2-甲基-2H-1,2,3-三唑。

(S) -5-氟-3-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼烷-1(3H)-醇的合成：

目標產物NVL-520的合成：

2.BMS-963272

近期，研究人員發現了一種高度有效且具有較高選擇性的MGAT2抑制劑BMS-963272（CAS號：1441057-15-3）。作為首選的臨床候選藥物，該藥物已經在一期臨床試驗中進行了評估。BMS-963272能夠以較低的劑量在人體中實現靶向有效的暴露，可用于治療代謝性疾病。

經過進一步的小鼠模型測試發現，所選的類似物能夠顯著減少小鼠的食物攝入量和體重。隨后，在MGAT2基因剔除小鼠中對主要候選藥物12（BMS-986172）進行的研究表明，該藥物具有靶向和基于機制的藥理作用。

2.1 BMS-963272的合成路線

利用埃爾曼化學（方案1）開發了一種用于合成必需的(S)-β-亞砜胺19-20的立體選擇性方法，并通過對相關類似物進行X射線分析，確定了C6處的絕對立體化學結構。

在堿性條件下，1-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮26與(溴甲基)環丙烷發生了烷基化反應，合成了1-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮27。合成目標類似物所需的大多數雜環乙酸都很容易獲得。四唑酮乙酸30a-b的合成詳見方案2。

對于方案3中的四唑酮類似物12-14，可以使用PMB和SEM保護酸30a和30b來生成酮酰胺47-49。經過環化后，再進行一個額外的脫保護步驟（使用CAN脫保護PMB，使用TFA脫保護SEM），就可以以適度的產率生成12-14。

阿拉?。?/strong>https://www.aladdin-e.com