黑色素瘤溶瘤病毒療法遞交上市申請

‌近日，在腫瘤免疫治療學會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）2024年年會上（圖1），美國Replimune Group團隊公布了其RP1（vusolimogene oderparepvec，一種基于單純皰疹病毒HSV的溶瘤病毒療法）臨床試驗進展。

圖1.2024 SITC年會

日前，該團隊已向美國FDA提交RP1的生物制品許可申請（BLA），與PD-1抑制劑nivolumab聯用，用于治療先前接受過PD-1靶向療法治療的黑色素瘤晚期成年患者。

RP1的溶瘤免疫療法臨床研究進展

根據該團隊在會議上披露的信息，臨床試驗募集的140名晚期患者均為在接受過PD-1抑制劑（如nivolumab或pembrolizumab）治療后病情仍未緩解甚至惡化。這表明他們的腫瘤對目前的標準療法已經產生了耐藥性或效果不佳。對于抗PD-1治療失敗的黑色素瘤患者，目前的治療選擇有限，現有療法（如抗BRAF/MEK、抗CTLA-4、腫瘤浸潤淋巴細胞治療等）療效有限或副作用較高。

研究目的：評估RP1（基于HSV-1病毒的溶瘤免疫療法）聯合nivolumab的安全性和有效性，包括對疾病控制率、客觀反應率和生物標志物的分析。

研究設計與患者特征

研究設計：

· 招募140名抗PD-1治療失敗的黑色素瘤患者。

· RP1通過注射方式直接用于腫瘤區域（淺表或深部）。

· 使用標準腫瘤反應評估標準（mRECIST v1.1）進行療效評估。

患者特征：

· 中位年齡為62歲（范圍21–91歲）。

· 抗PD-1治療失敗的患者中，65.7%為“初級耐藥”，34.3%為“次級耐藥”。

· 多數患者已接受多線治療，包括抗PD-1/CTLA-4聯合療法。

主要研究成果

（1）療效評估（圖2、3）

客觀反應率（ORR）：超過三分之一(33.6%)的患者顯示確切的療效，其中完全緩解（CR）率為15.0%，部分緩解（PR）率為18.6%。

反應持續時間（DOR）：中位反應持續時間為21.6個月（范圍1.2+至43.5+個月），顯示出較長的療效持續時間。

疾病控制率（DCR）：包含穩定病情（SD）的患者比例為29.3%。

生存率：

1年、2年和3年的總體生存率（OS）分別為75.3%、63.3%和54.8%。

中位無進展生存期（PFS）為3.7個月。

圖2.試驗主要療效摘要

圖3.反應持續時間（DOR）

（2）生物標志物分析

免疫激活：治療后患者腫瘤組織中的CD8+ T細胞浸潤和PD-L1表達顯著增加，表明免疫系統被有效激活（圖4）。

腫瘤微環境改善：非注射腫瘤病灶（包括遠處內臟病灶）同樣出現深度緩解，表明治療具有系統性抗腫瘤效應。

圖4. RP1 + nivolumab 增加了 T 細胞浸潤和 PD-L1 表達

（3）安全性

副作用概況：主要為1–2級輕微副作用，包括疲勞、發熱和注射部位疼痛。

嚴重副作用（≥3級）：12.8%的患者出現3–4級治療相關副作用，但總體可控，無5級副作用報告。

總體而言，這項研究表明，RP1聯合nivolumab在治療抗PD-1失敗的黑色素瘤患者中具有顯著療效，且不僅局部注射病灶有效，遠處未注射病灶也出現反應，證明治療能夠激活全身性免疫反應。為癌癥治療提供了一種新的治療方案，尤其適合復發性或難治性患者。研究結果對溶瘤病毒免疫療法的未來應用具有重要推動作用。

迪福潤絲生物為溶瘤病毒研發賦能

迪福潤絲生物對于溶瘤病毒藥物臨床前研究，主要通過基因工程的手段改造病毒株、通過基因插入等手法對溶瘤效果進行增效，提高溶瘤病毒的抗腫瘤功能。目前，我們可改造的溶瘤病毒載體種類包括但不限于新城疫病毒（NDV）、水泡口角炎病毒（VSV） 、皰疹病毒（HSV） 、麻疹病毒（MV） 等，已經建立起多種腫瘤的成瘤模型，并可以針對多種腫瘤提供溶瘤病毒的有效性評價服務。下圖為成瘤小鼠注射迪福構建的溶瘤病毒后腫瘤體積變化情況，充分展現了溶瘤病毒對于腫瘤發展的抑制作用（圖5）。

圖5. 迪福溶瘤病毒候選株對成瘤小鼠腫瘤生長的抑制情況: 其中，對照組為PBS給藥，DIFF-OV-001到005為迪福NDV溶瘤病毒候選株。A:小鼠皮下成瘤肺癌模型(LLC細胞)；B:小鼠皮下成瘤黑色素瘤模型（B16F10細胞）。

案例分享

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是一種起源于結腸或直腸內的惡性腫瘤。根據國家癌癥中心最新統計數據，我國結直腸癌發病率居惡性腫瘤第二位，死亡率居第四位，結直腸癌的治療方法通常包括手術切除、放療、化療和靶向治療等。手術切除是最常見的治療方法。放療和化療常常與手術聯合應用，以清除殘余癌細胞或控制腫瘤的擴散。靶向治療是一種針對特定癌癥細胞的治療方法，通過抑制細胞生長或破壞其發展的信號傳遞途徑來達到治療的效果。常見的化療藥物有5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱以及靶向治療藥物：如抗EGFR抗體（如西妥昔單抗，Cetuximab）和抗VEGF抗體（如貝伐珠單抗，Bevacizumab）等。

為進一步研究溶瘤病毒對于結直腸癌的抑制作用，迪福潤絲生物選用常見的同源移植結直

腸癌模型 （CT26細胞系模型）作為癌癥研究的小鼠模型，進行溶瘤候選毒株的快速構建。構建后，通過瘤內給藥，以觀察療效（圖6）：

圖6.迪福溶瘤病毒候選株對小鼠結直腸癌腫瘤模型的腫瘤抑制情況

迪福潤絲生物溶瘤病毒構建服務

依托于迪福的病毒反向遺傳操作技術平臺（Viraltech Architect），可對絕大部分病毒進行基因工程改造。基于自身豐富的毒株構建經驗并掌握核心構建技術，通過基因修飾增強病毒的溶瘤活性和免疫激活能力，能夠設計和優化溶瘤病毒以提高其靶向性和療效。

迪福潤絲生物構建溶瘤病毒候選株的優勢：

· 構建時間短，可構建的數量多，同時驗證多種免疫猜想；

· 載體容量高，可容納多個外源基因，進行多候選位點插入；

· 通過病毒減毒與致弱技術，無需高生物安全等級實驗室即可進行實驗；

· 構建的溶瘤病毒候選株具有遺傳穩定性，在病毒傳代及復制上表現優越；

· 高效生產工藝：具備從構建到生產的一體化流程，確保高質量的病毒制備。

服務內容：

參考文獻

1. Replimune IGNYTE Oral Presentation at SITC 2024. Retrieved November22, 2024 from https://ir.replimune.com/static-files/d2e658a8-4d69-4400-9bbe-57c8ec88a482