近年來，基于溶瘤微生物的抗腫瘤策略因其天然腫瘤趨向性與免疫調節優勢，已成為腫瘤免疫治療領域的研究熱點。
腫瘤特有的低氧狀態、豐富營養供給及免疫抑制性微環境，疊加腫瘤細胞膜表面特異性受體的高豐度表達，共同為溶瘤細菌與溶瘤病毒在病灶處的定植、入侵及復制提供了適宜環境。
不過，如何安全且高效地將溶瘤病毒遞送至靶點，仍是當前該領域亟待突破的關鍵技術難題。
遞送系統的最新突破：
2023年5月，《Nat. Commun》刊登了一項研究，題為《Engineered bacterial outer membrane vesicles encapsulating oncolytic adenoviruses enhance the efficacy of cancer virotherapy by augmenting tumor cell autophagy》的文章。該研究報道了一種基于工程化細菌外膜囊泡（OMVs）的OVs靜脈遞送系統，能夠提高OVs免疫治療效率。
為解決溶瘤病毒（OVs）在體內遞送的關鍵瓶頸，研究團隊設計了一套創新策略：首先借助成熟的脂質體包埋工藝，將OVs與脂質體進行表面結合，構建成lipo-OVs復合結構。這一處理可有效阻隔體循環中內源性中和抗體對OVs的活性干擾，維持其生物學功能。在此基礎上，為進一步提升靶向遞送效率，研究者引入了安全性優異、腫瘤趨向性突出的非致病性基因工程菌株——大腸桿菌BL21（E. coli BL21），通過生物偶聯技術將其與lipo-OVs整合，形成大腸桿菌-脂質體-溶瘤病毒復合遞送系統（E. coli-lipo-OVs）。該復合系統成功克服了OVs單獨靜脈輸注時的靶向性不足與活性易受抑制等局限，最終達成抗腫瘤效果增強與毒副作用降低的協同治療目標。
圖1.工程化復合微生物體的構建及免疫增效研究
2025年7月，哥倫比亞大學Tal Danino團隊在《自然生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）發表了一項突破性研究，題為“Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus”。該團隊通過減毒沙門氏菌構建智能遞送系統，包裹溶瘤塞內卡病毒RNA并靶向遞送至腫瘤微環境，同時引入合成生物學調控回路，成功達成免疫躲避、定向擴散與安全管控的多重目標。
與常規直接輸注病毒的治療方案不同，這一技術的核心設計思路在于利用細菌構建動態防護屏障及關鍵蛋白酶，促使病毒在腫瘤區域內完成成熟與復制擴增。這種策略不僅避免了病毒被抗體中和的問題，同時通過限制病毒作用空間，實現了治療效果的精準化與安全性提升。
圖2. 工程化沙門氏菌在宿主細胞內裂解釋放病毒 RNA 及正交蛋白酶，啟動 CAPPSID 平臺功能
CAPPSID的技術架構依托三項關鍵的工程化改造實現突破：
首先，研究團隊對沙門氏菌的基因組進行了編輯，整合了一個能感知低氧環境的調控模塊（即SPI-2啟動子）。當細菌進入腫瘤微環境時，這一模塊會特異性驅動裂解蛋白的表達，導致細菌細胞裂解并釋放內部攜帶的病毒RNA。這種設計確保了病毒復制進程僅在特定條件下啟動，從而避免了其過早暴露于免疫系統。
其次，塞內卡病毒的結構蛋白切割位點被重新設計，使其成熟組裝過程必須依賴TEV蛋白酶對特定序列的識別。由于TEV蛋白酶是工程化細菌的特有表達產物，病毒在缺乏細菌的環境中無法完成組裝，這種“細菌依賴型”機制形成了嚴格的交叉調控，有效限制了病毒的擴增范圍。
最后，病毒RNA能夠借助宿主細胞的復制系統實現自我增殖。僅需少量細菌即可觸發細胞層面的感染級聯反應，通過這種“以少啟多”的方式，局部的治療效應得到了顯著放大。
迪福潤絲生物溶瘤病毒候選株構建服務
迪福潤絲生物在溶瘤病毒藥物的臨床前研究方面具備系統化平臺能力。公司通過對病毒株基因組進行改造，以提升溶瘤病毒的抗腫瘤活性。目前，公司可改造的溶瘤病毒載體涵蓋新城疫病毒（NDV）、水皰性口炎病毒（VSV）、單純皰疹病毒（HSV-1）等，已建立起多種類型的小鼠腫瘤模型，可為不同腫瘤提供系統性的溶瘤病毒有效性評價服務。
服務內容：
服務案例：
圖3. 以NDV為載體的改造溶瘤病毒候選株（NDV-OV1,NDV-OV2,NDV-OV3）給藥后，成瘤小鼠腫瘤體積變化。A:LLC成瘤小鼠；B:B16F10成瘤小鼠。
圖4. 以VSV為載體的改造溶瘤病毒候選株(VSV-OV1)給藥后，成瘤小鼠腫瘤體積變化。A:LLC成瘤小鼠；B:B16F10成瘤小鼠。
DIFF溶瘤病毒平臺核心優勢：
基于迪福潤絲反向遺傳操作技術平臺（Viraltech Architect），可對絕大部分病毒進行基因工程改造。平臺通過模塊化的DCVL（Design-Construct-Verify-Learn）的方式，進行實驗數據積累與更新迭代。
具備溶瘤病毒載體類創新藥“閉環式”持續開發能力
迪福潤絲生物依托全球領先的重組病毒載體技術平臺，為溶瘤病毒療法提供全流程CRO專業支持：從溶瘤病毒候選株構建（如新城疫病毒NDV、水皰性口炎病毒VSV載體等）、到動物模型藥效評價以及活體成像分析。公司擁有杭州唯一一家專注于P2病毒類動物模型評價的企業實驗室，加速創新療法從實驗室向臨床轉化，助力企業IND申報成功！
參考文獻：
Sun M, Yang S, Huang H, et al. Boarding Oncolytic Viruses onto Tumor-Homing Bacterium-Vessels for Augmented Cancer Immunotherapy. Nano Lett. 2022 Jun 22;22(12):5055-5064.
Singer, Z.S., Pabón, J., Huang, H. et al. Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus. Nat. Biomed. Eng (2025).
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