DIFF-flu全球首創(chuàng)“有限復(fù)制”技術(shù)，重塑鼻噴流感疫苗新格局
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致約10億人感染、300至500萬(wàn)例重癥，數(shù)十萬(wàn)人死亡，持續(xù)威脅公共衛(wèi)生安全。接種疫苗是預(yù)防流感最有效的手段，目前廣泛使用的季節(jié)性流感疫苗多為肌肉注射劑型。這類疫苗雖可激發(fā)較強(qiáng)的全身免疫反應(yīng)、顯著降低重癥風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在局限：其誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答以血清IgG抗體為主，在病毒首先入侵的上呼吸道黏膜部位濃度較低，難以高效阻斷感染發(fā)生與傳播；此外，注射方式本身可能引起疼痛和局部反應(yīng)，也會(huì)影響部分人群（如兒童、畏針者）的接種意愿。
在此背景下，能夠直接感染門戶——黏膜部位建立免疫屏障的黏膜免疫疫苗，日益受到重視。黏膜免疫指發(fā)生在呼吸道、消化道等黏膜局部的免疫過程，它與皮膚共同構(gòu)成人體抵御病原體的首道防線。值得注意的是，約80%的免疫細(xì)胞分布于黏膜及相關(guān)淋巴組織中，這使得黏膜免疫在防御感染和維護(hù)機(jī)體穩(wěn)定中發(fā)揮著核心作用。
黏膜免疫的功能機(jī)制
黏膜免疫系統(tǒng)可以根據(jù)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和作用位置，大致分為誘導(dǎo)區(qū)域和效應(yīng)區(qū)域。當(dāng)抗原進(jìn)入黏膜環(huán)境時(shí)，它們可能被黏膜內(nèi)的樹突狀細(xì)胞直接捕獲，也可能先通過某些特殊的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到黏膜下的固有層，再由抗原提呈細(xì)胞攝取。隨后，這些抗原被帶到黏膜相關(guān)的淋巴組織中，從而激發(fā)免疫反應(yīng)。激活后的免疫分子會(huì)在黏膜固有層中發(fā)揮功能，其中包括一些黏膜特有的免疫分子和免疫細(xì)胞，這些效應(yīng)機(jī)制在阻止病原體入侵方面具有重要意義。
圖1.流感黏膜免疫機(jī)制示意圖
黏膜疫苗相較于傳統(tǒng)疫苗具有顯著優(yōu)勢(shì)
疫苗接種是預(yù)防流感最有效的手段之一。傳統(tǒng)疫苗大多通過肌肉注射給藥，存在局限性。黏膜疫苗憑借能在感染早期于黏膜屏障處激發(fā)局部免疫反應(yīng)的能力，已成為流感疫苗開發(fā)的前沿領(lǐng)域。與傳統(tǒng)肌肉注射疫苗相比，黏膜疫苗具有諸多優(yōu)勢(shì)：
1. 黏膜免疫保護(hù)具有部位特異性：下呼吸道主要依賴于血清IgG抗體，而上呼吸道則更依賴于分泌性IgA（sIgA）抗體。傳統(tǒng)通過肌肉或皮內(nèi)途徑接種的疫苗，雖能有效激發(fā)全身性IgG反應(yīng)，但通常難以在黏膜部位（特別是上呼吸道）誘導(dǎo)出高效的sIgA應(yīng)答。與之相比，黏膜疫苗的設(shè)計(jì)旨在直接于病原體入侵部位（如鼻咽黏膜）刺激產(chǎn)生sIgA，并可通過共同黏膜免疫系統(tǒng)，引導(dǎo)活化免疫細(xì)胞歸巢至其他遠(yuǎn)端黏膜組織，從而提供更廣泛且即時(shí)的免疫保護(hù)。
2. 鼻內(nèi)疫苗接種尤其可以誘導(dǎo)呼吸道中組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM，如CD69+CD103+）、發(fā)生中心反應(yīng)和記憶B細(xì)胞的形成。這些細(xì)胞可在局部持續(xù)至少六個(gè)月，并在限制病毒復(fù)制和傳播中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
3. 口服、鼻內(nèi)或舌下給藥等無(wú)創(chuàng)遞送方法不僅避免了注射相關(guān)的不適和焦慮，還顯著提高了疫苗接受度，特別是在傳染病暴發(fā)期間。
這些優(yōu)勢(shì)并非理論空想，已得到大規(guī)模研究的證實(shí)：如一項(xiàng)于2025年發(fā)表的關(guān)于呼吸道疾病黏膜疫苗的系統(tǒng)性回顧與Meta分析，綜合了65項(xiàng)高質(zhì)量研究、近23萬(wàn)人的數(shù)據(jù)，為此提供了堅(jiān)實(shí)證據(jù)。該分析明確指出，黏膜流感疫苗能夠提供有效的保護(hù)，尤其在兒童群體中，其對(duì)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的流感的保護(hù)效力顯著（VE=62%）。這充分證明了通過黏膜途徑建立局部免疫屏障的科學(xué)性與有效性。
因此，開發(fā)安全、有效且具有廣泛保護(hù)性的流感黏膜免疫疫苗具有重要的公共衛(wèi)生意義，代表了流感疫苗技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵趨勢(shì)。目前，減毒流感活疫苗(LAIV)是該領(lǐng)域中技術(shù)最成熟、應(yīng)用最廣的類別。
目前已上市和在研階段的減毒流感活疫苗
減毒流感活疫苗（Live attenuated influenza vaccine，LAIV）是流感黏膜免疫疫苗的典型代表，于1987年在俄羅斯獲批上市，隨后在美國(guó)、歐洲、加拿大、英國(guó)等也應(yīng)用多年。目前，全球共有4種LAIV上市，分別為Ultravac、FluMist（美國(guó)品牌名）/Fluenz Tetra（歐洲品牌名）、Nasovac-S和感霧。
表1：目前已上市的鼻噴流感疫苗
此外，還有一些在研的以上呼吸道黏膜免疫為主的流感疫苗。例如由美國(guó)Altimmune公司研發(fā)的復(fù)制缺陷型5型腺病毒載體單價(jià)鼻噴流感疫苗NasoVAX等。
創(chuàng)新型鼻噴流感疫苗DIFF-flu
在鼻噴流感疫苗的創(chuàng)新發(fā)展前沿，浙江迪福潤(rùn)絲生物科技股份有限公司研發(fā)的鼻噴流感減毒活疫苗（DIFF-flu）代表了重要的技術(shù)進(jìn)步。作為我國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的自主研發(fā)人用鼻噴流感疫苗，DIFF-flu于近期正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的1.2類創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)許可。該疫苗采用全球首創(chuàng)的M2基因修飾減毒技術(shù)，相較于目前已上市的鼻噴流感疫苗，展現(xiàn)出多方面的顯著優(yōu)勢(shì)：
1.減毒更徹底，安全性更佳
現(xiàn)有鼻噴流感疫苗多采用冷適應(yīng)減毒技術(shù)，接種后病毒仍可在鼻腔內(nèi)持續(xù)復(fù)制，可能引起流涕、發(fā)熱等不良反應(yīng)，適用人群因此受限。
DIFF-flu通過M2基因修飾，獲得了具有“有限復(fù)制”特征的疫苗毒株，實(shí)現(xiàn)了減毒性與免疫原性之間的平衡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該疫苗接種后幾乎不排毒，且未引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體溫異常。這表明其在能夠有效誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的同時(shí)，具有更優(yōu)的安全性潛力。
圖1. DIFF-flu減毒機(jī)制示意圖：
疫苗株在正常組織或細(xì)胞中的“有限復(fù)制”特性與在生產(chǎn)用雞胚中的高效復(fù)制能力
2.適用人群有望更廣
憑借更徹底的減毒和良好的安全性特征，DIFF-flu有望拓展鼻噴流感疫苗的適用人群范圍。未來(lái)其潛在適用人群可能覆蓋包括老年人和兒童在內(nèi)的3歲以上人群，從而彌補(bǔ)現(xiàn)有產(chǎn)品無(wú)法滿足高風(fēng)險(xiǎn)群體接種需求的不足，滿足更廣泛人群的免疫保護(hù)需求。
3.交叉保護(hù)能力更強(qiáng)
針對(duì)抗原差異極大的異源毒株，DIFF-flu在動(dòng)物攻毒實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了100%的完全保護(hù)，顯著優(yōu)于市場(chǎng)主流疫苗，展現(xiàn)出卓越的交叉保護(hù)能力。
該疫苗的核心技術(shù)已申請(qǐng)多項(xiàng)中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)家的發(fā)明專利，構(gòu)建了完整的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘。其申報(bào)資料按照國(guó)際通用的ICH CTD格式準(zhǔn)備，可直接適配美國(guó)FDA、歐洲EMA以及日本等地區(qū)的注冊(cè)要求，為未來(lái)開拓全球市場(chǎng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，具備國(guó)際化出海潛力。
DIFF-flu通過創(chuàng)新的減毒技術(shù)，在安全性、潛在適用人群和交叉保護(hù)廣度上對(duì)標(biāo)并有望超越現(xiàn)有國(guó)際主流產(chǎn)品。該疫苗的臨床開發(fā)不僅有望填補(bǔ)國(guó)內(nèi)鼻噴流感疫苗的技術(shù)空白，也為全球流感防控提供了一種新的、更加安全且具有潛在優(yōu)勢(shì)的疫苗選擇。
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