EBL-3183的工藝之路：從吲哚到臨床前抑制劑

背景

金屬β-內酰胺酶（MBLs）被視為決定碳青霉烯抗生素抗藥性的主要因素。因此，尋找新的MBL抑制劑成為當前的緊迫任務。近期，Andrei Baran教授及其團隊在Org. Process Res. Dev雜志上發表了一篇文章，詳細介紹了MBL抑制劑“EBL-3183”的合成路徑，以及如何通過優化合成工藝來提高產量和純度，以滿足臨床前研究的需要。

關于EBL-3183

EBL-3183作為一種新型的金屬-β-內酰胺酶（MBLs）抑制劑，能有效干擾MBL的活性，提升抗生素的治療效果。目前已進入臨床前研究階段。

EBL-3183是含有吲哚羧酸（InC）支架的新型化合物，具備優異的活性。盡管之前的候選化合物InC 1在體內外展現出卓越的抑制活性，但在安全性方面表現欠佳。因此，研究團隊轉向了類似物InC 2的研究，這類似物相較于InC 1在體內顯示出更好的安全性，并且對碳青霉烯藥物也表現出良好的增效作用。

圖1. 吲哚羧酸金屬-β-內酰胺酶抑制劑 InC 1（EBL-2915）和 InC 2（EBL-3183）的結構。

合成策略

研究團隊通過一項新的合成路線成功合成了候選化合物EBL-3183，并且已經在公斤級規模上實現了生產。這一合成工藝是以吲哚-2-羧酸酯為起始原料，通過埃爾曼輔助方法和釕催化的立體選擇性還原引入手性。關鍵的螺環環丁烷基團則是通過精巧地組裝環氧化物結構單元而來，這種結構單元能夠以非對映純形式獲得，從而為合成過程提供了便利。

圖 2. InC 2（EBL-3183）的藥物化學路線

在合成過程中，(S)-7的制備是至關重要的一步，需要極具選擇性的還原條件。通過選擇性更好的還原劑和催化條件，能夠有效地避免異構體的分離問題，同時提升產物的結晶性，進而簡化了后續的純化操作。此外，為了確保(S)-7的合成成功，必須嚴格把控鈦試劑的質量，以防止雜質的生成。

圖3. Ti(OEt)4促進亞磺酰亞胺(S)-7a 的合成

實現目標化合物InC 2的大規模合成的關鍵之一是能夠可擴展地實現立體選擇性，以制備關鍵的螺環并聯環丁烷-環氧化物trans-16。通過對易得的烯烴13進行環氧化反應，然后利用結晶和蒸餾分離目標異構體，成功地制備了環丁烷構建塊trans-16'。這個過程采用了3個并行批次，平均產率為39%，得到了23克的trans-16'。

圖 4.替代環丁烷結構分子砌塊-氰基環氧化物反式-16'

制備中間體11'對于合成EBL-3183同樣至關重要。通過環化反應可大量獲得中間體11'（單批次可達160克）。該過程采用Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應完成。

圖 5.分子砌塊反式-16′和中間體 11′的合成

另外，成功實施了腈還原步驟，確認了11'作為備用C3類似物合成的合適分子砌塊。通過pH控制沉淀法進行可擴展的精制，使得目標化合物2（EBL-3183）的整體純度提高到95.3-95.5%的充分水平，滿足了臨床前研究對高純度的需求。

總結

總的來說，該合成路線是以吲哚3為起始物，經過六個關鍵步驟制備了手性結構分子砌塊9，總產率達到了47%。通過結晶和蒸餾的手段成功分離出目標異構體，制備了高度立體選擇性的環丁烷結構單元反式-16′。最終，通過五個步驟，總產率達到了29%，滿足了足夠規模和純度的要求，獲得了新型MBL抑制劑候選化合物（EBL-3183）。

參考文獻
1.Andrei Baran，Jevgenijs Kuzmins. et al. Optimized Synthesis of Indole Carboxylate Metallo-β-Lactamase Inhibitor EBL-3183. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 4, 692–706.  https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00002

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