科學家估計，健康成年人的大腦中含有數百億個神經元——這些高度特化的細胞通過精密協調的電化學信號主動傳遞信息。長期以來，研究者一直將阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）視為一種以神經元為中心的疾病，其特征是神經元外β 淀粉樣蛋白不溶性聚集物的堆積，以及神經元內部τ蛋白形成的神經原纖維纏結。這些病理改變會破壞突觸功能，最終導致神經元退行性損傷。

然而，近年來，諸如小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞等膠質細胞逐漸被認為是中樞神經系統穩態的重要調節者。事實上，這些非神經元細胞構成了大腦細胞的絕大多數，并與腦血管協同作用，支持關鍵的代謝、結構以及免疫相關功能。如今，人們已經認識到，膠質細胞功能失調在神經退行性疾病的發生和進展中發揮著核心作用。

盡管大量研究工作集中于抑制或預防 β 淀粉樣蛋白的產生與聚集，但清除已形成的淀粉樣病理沉積同樣是不可或缺的治療目標。Choi 等人發表在 Nature Neuroscience 上的一項突破性研究指出星形膠質細胞轉錄因子 Sox9 是調控淀粉樣病理和認知功能的關鍵因素，揭示了一種基于星形膠質細胞的新型調控機制，對阿爾茨海默病病理的治療具有重要啟示意義。

星形膠質細胞在維持神經元存活和功能穩定性方面發揮著多種關鍵作用，包括神經遞質調控、代謝支持以及突觸活動的調節。這些穩態功能在正常生理性衰老過程中會發生改變，并在神經退行性疾病狀態下進一步受到破壞。

Sox9 是一種在成熟星形膠質細胞中廣泛表達的轉錄因子，既往研究表明其參與維持星形膠質細胞的功能表型及區域特異性特征。Choi 等人的研究顯示，在正常衰老過程中，星形膠質細胞中 Sox9 的表達水平逐漸升高；而在阿爾茨海默病患者的死后腦組織以及淀粉樣病理小鼠模型中，Sox9 表達則進一步顯著上調。

通過結合轉錄組學分析、染色質免疫沉淀測序（ChIP seq）以及基因修飾小鼠模型等研究手段，實驗結果證實 Sox9 表現出顯著的條件依賴性調控特征。年輕、衰老及阿爾茨海默病狀態下的大腦表現出不同的 DNA 結合模式和轉錄靶基因譜，表明 Sox9 能夠在生理應激和神經退行性刺激條件下，主動重塑星形膠質細胞的基因表達程序。

為直接評估 Sox9 在阿爾茨海默病發病機制中的作用，研究人員在 APP NLGF 淀粉樣病理小鼠模型中，選擇性敲除星形膠質細胞中的 Sox9。結果顯示，星形膠質細胞特異性 Sox9 缺失顯著加重了疾病表型，表現為海馬和大腦皮層中 β 淀粉樣蛋白斑塊負荷增加、神經突起營養不良加重、突觸可塑性受損，以及學習和記憶行為顯著下降。上述結果表明，星形膠質細胞中的 Sox9 是一種具有保護作用的轉錄調控因子，能夠限制淀粉樣病理進展并維持神經環路的結構與功能完整性。

此外，在星形膠質細胞中特異性過表達 Sox9 可產生顯著的疾病修飾效應。研究人員利用腺相關病毒（AAV）載體選擇性提高星形膠質細胞中的 Sox9 水平，觀察到既有 β 淀粉樣蛋白斑塊清除能力增強、神經元損傷減輕，以及多項行為學測試中認知功能的有效保留。值得注意的是，Sox9 過表達并未影響焦慮相關行為或運動能力，提示其作用主要針對認知功能和病理改變，而非引發廣泛的行為學改變。   

利用 StressMarq β 淀粉樣蛋白 1 42 寡聚體評估星形膠質細胞的吞噬功能   

為在體外條件下功能性評估星形膠質細胞對 β?淀粉樣蛋白的攝取能力，研究人員將原代星形膠質細胞接種于 24 孔板中的載玻片上進行培養，并瞬時轉染 GFAP 啟動子驅動的對照載體或 GFAP–Sox9–Flag 構建體，以實現星形膠質細胞特異性的 Sox9 過表達。隨后，將細胞轉入無血清培養條件，并加入 StressMarq 提供的 β?淀粉樣蛋白 1?42 寡聚體（目錄號：SPR?488）。   

在 β?淀粉樣蛋白處理后，對星形膠質細胞進行清洗，并使用 4% 多聚甲醛固定，隨后對細胞內 β?淀粉樣蛋白進行免疫熒光染色?；谠搶嶒烍w系，研究結果表明，Sox9 過表達顯著增強了星形膠質細胞對 β?淀粉樣蛋白寡聚體的攝取能力，提示 Sox9 在促進星形膠質細胞介導的淀粉樣蛋白清除過程中發揮直接的、細胞自主性的調控作用。   

上述發現進一步確立了 Sox9 依賴的轉錄調控、MEGF10 介導的吞噬作用與星形膠質細胞對致病性 β?淀粉樣蛋白處理能力增強之間的機制性聯系

圖1. Aβ 1-42 寡聚體 (SPR-488) 和原纖維 (SPR-487) 對原代大鼠皮層神經元顯示出劑量依賴性毒性，但單體 (SPR-485) 沒有毒性。大鼠原代皮層神經元用不同濃度的 (A) 單體、(B) 寡聚體或 (C) 原纖維處理 14 天后的存活率，由 MAP2 陽性神經元量化并表示為對照的百分比(空白對照設為100%)。 

總體而言，這些研究結果重新定義了星形膠質細胞在阿爾茨海默病中對淀粉樣病理和認知功能的調控角色，強調其并非被動支持細胞，而是積極參與疾病進程的關鍵調節者。機制層面的分析表明，Sox9 可顯著增強星形膠質細胞介導的 β?淀粉樣蛋白吞噬作用。轉錄組學分析進一步發現，與吞噬作用和內吞?溶酶體通路相關的多種基因表達上調，其中尤以星形膠質細胞富集的吞噬受體 MEGF10 為代表。

此外，ChIP?seq 分析顯示 Sox9 可直接結合于 Megf10 基因座的調控區域，為該通路受 Sox9 轉錄調控提供了直接證據。通過 Sox9 依賴的轉錄調控機制，星形膠質細胞獲得了更強的能力來識別、包裹并清除 β?淀粉樣蛋白，從而在一定程度上限制下游的神經退行性病理過程。

這些發現還表明，星形膠質細胞中的 Sox9 和 MEGF10 具有成為未來治療靶點的顯著潛力，并進一步凸顯了開發和應用星形膠質細胞特異性研究工具在推動神經退行性疾病研究中的重要意義。

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