新藥研發中的點擊化學
在點擊化學反應家族中，最受關注的可能莫過于Cu(I)催化末端炔烴與有機疊氮化物發生1,3-偶極環加成反應（Huisgen反應）生成1,4-二取代1,2,3-三唑（方案1）。1 作為一種“好”的點擊反應，該反應可靠、產量高、易于進行、不受空氣或濕氣的影響，并可兼容多種官能團。在許多情況下，水是理想的反應溶劑，可提供最佳產率和最快反應速率。通常情況下，環加成產物是固體，無需進行色譜純化。1,2,3-三唑環化學性質穩定，不易水解、氧化、還原或以其他方式裂解。以上這些特性使得Cu(I)催化的疊氮-炔環化成為新藥研發過程中藥物分子庫開發的重要手段。2
方案1
在抗壞血酸作為還原劑的條件下使用Cu(II)鹽形成具有催化活性的Cu(I)一直是制備合成1,2,3-三唑的常選方法，但可能在生物偶聯應用當中存在問題。Cu(I)鹽，如[Cu(CH3CN)4]PF6可在穩定配體三[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺（TBTA）存在下直接使用（圖1）。3 TBTA已被證明可以有效地增強銅催化的環加成反應，同時還不會破壞生物支架。
圖1.TBTA（T162437）
盡管Cu(I)催化的點擊反應提供了獲得1,4-二取代三唑的途徑，但過渡金屬變體獲會得互補的1,5-二取代三唑異構體。在催化劑Cp*RuCl(PPh3)2的存在下，用疊氮化物處理末端或內部炔烴提供了具有完全控制區域特異性的高收率的環加合物（方案2）。4
方案2
在市面上，許多有機疊氮化物是不易獲得的。Carreira及其同事最近報道了Co(II)催化未活化烯烴與對甲苯磺?；B氮化物（TsN3）的加氫疊氮化反應，得到烷基疊氮化物（方案3）。5該催化劑很容易由Co(BF4)2·6H2O和Schiff堿配體原位制備。在加氫疊氮化反應中可以兼容單取代、二取代和三取代的烯烴，并且完全體現出馬氏規則的選擇性。此外，反應可以與夏普萊斯三唑環加成偶聯，在一鍋法中得到1,4-三唑。
方案3
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參考文獻
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