在藥物設計中，鹵素鍵相互作用經常被應用，但其構象主要局限于芳烴平面內。最近，德國Tübingen大學的Franziska Zimmermann教授團隊在J. Med. Chem.雜志上發表了一篇論文，介紹了CF2X（X= Cl，Br或I）基團作為鹵素鍵供體的獨特優勢。這一發現為藥物化學領域提供了巨大的構象創新空間。
• CF2X應用于藥物分子設計
在藥物分子中引入CF2X基團，可以與受體形成更強大的非共價相互作用，從而增強藥物分子的親和力和選擇性。這有助于改善藥物的藥效、代謝穩定性以及藥物動力學特性。
Asciminib與ABL1激酶突變體之間的結構揭示了CF2X（X= Cl，Br或I）基團作為鹵素鍵給體的獨特性，與受體之間形成了XB相互作用。這種XB相互作用為藥物設計和藥物化學領域開辟了全新的可能性，為開發具有更佳藥物性能的新藥物分子提供了重要思路。
圖1. Asciminib與ABL1激酶（T334I_D382N）的十四烷?？诖械腖448側鏈氧的XB相互作用（PDB ID：5MO4）。碳?；車臍馇蛞灶伾荻蕊@示了根據理論水平MP2/TZVPP計算的（氯二氟甲氧基）苯片段的定向依賴性相互作用能。在此處呈現Asciminib（13c）的結構衍生物（13a，13b，13d和13e）
• CF2X應用于化學生物學研究
相較于傳統的烷基鹵代物，CF2X基團中的兩個氟原子展現出極強的負電效應，與富含電子的受體基團產生強烈的相互作用。這種作用改變了生物活性分子的性質，增強了親和力，使其能更好地識別分子。作者團隊通過系統的理論與實驗研究證實，與簡單的芳基鹵素相比，CF2X作為鹵素鍵供體具有顯著的優勢。更重要的是，由于存在兩個旋轉自由度，CF2X可以擺脫平面限制，進入三維空間，與靶點形成獨特的結合模式。
圖2. Ph-X和Ph-Y-CF2X（X = H, F, Cl, Br, I; Y = O, NHCO）的通用分子結構以及二面角（φ, ψ）。旋轉軸被定義為形成二面角的三個軸的中間軸
• CF2X應用于蛋白質結構研究
研究團隊將CF2X基團引入到鹵素富集的片段庫中，并進行了生物物理篩選，以評估這些片段與JNK1和JNK3蛋白質的結合能力。最終，他們成功開發出一種新型的JNK抑制劑，該抑制劑僅由18個碳原子組成。在結合過程中，碘原子通過鹵素鍵與靶點相互作用，形成了一種前所未有的結合模式。這種結合模式可能涉及鹵素鍵的特殊性質以及對蛋白質活性位點的精準定位，為藥物設計和開發提供了新的思路和方向。
• CF2X分子的實驗研究
通過醚或酰胺等連接系統，我們可以將含有CF2X分子的化合物合成出來。這些化合物在合成上是可行的。特別是對于酰胺衍生物，它們非常適合用于基于片段的藥物發現。這為確定生物靶標中的非傳統基于XB的結合模式提供了可能性。
圖3. 1-(4-(二氟鹵甲氧基)苯基)尿素（6a-e）和N-(苯并[d][1,3]二惡唑-5-基)-2,2-二氟-2-鹵代乙酰胺（7a-e）衍生物用于實驗研究
對CF2X基團的研究為藥物化學領域開創了構象創新的新視角。傳統的藥物分子通常局限于平面的結合模式，而CF2X基團的應用為藥物設計提供了突破平面限制的可能性。我們期待這種基團的創意應用能夠催生出更多獨特的候選藥物，為大眾健康做出貢獻。
參考文獻
1. Sebastian Vaas, Markus O. Zimmermann, et al. Principles and Applications of CF2X Moieties as Unconventional Halogen Bond Donors in Medicinal Chemistry, Chemical Biology, and Drug Discovery. J. Med. Chem. 2023, 66, 10202−10225. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00634
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