糖尿病被認為是當前增長速度最快的全球性健康挑戰之一。根據國際糖尿病聯合會的數據，預計到2045年，全球糖尿病患者人數將增至7.83億。其中，2型糖尿病（T2DM）約占全部病例的90%以上。T2DM的核心病理特征是由胰腺β細胞功能障礙引起的胰島素分泌不足。然而，目前多數治療藥物并不直接作用于β細胞，因而在延緩疾病進展方面療效有限。腸促胰島素激素GLP-1和GIP因具備促進胰島素分泌的能力，為T2DM治療策略的創新提供了新思路。在健康個體中，GLP-1和GIP均可有效刺激胰島素釋放，但單獨應用GIP的治療效果尚存在爭議。相較而言，GLP-1受體（GLP1R）已成為T2DM治療中最具潛力的靶點之一，其相關藥物相比傳統的胰島素和磺脲類藥物，具有更低的低血糖風險[1]。
除了GLP1R，研究還發現，其他代謝調節靶點如GIP受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）以及成纖維細胞生長因子19和21（FGF19/21）在血糖控制和體重管理方面同樣發揮著關鍵作用，為T2DM的治療提供了更多可能。
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GLP1R簡介
G蛋白偶聯受體（GPCRs）是目前藥物研發中最重要的靶點家族之一，廣泛分布于人體各類組織中，調控多種生理功能。GLP-1受體（GLP1R）正是其中一員，其內源性激動劑GLP-1具備促胰島素分泌、抑制食欲、促進減重等多重作用，成為2型糖尿病（T2DM）治療的重要突破口。
不過，天然GLP-1在體內極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，半衰期僅約2分鐘，限制了其臨床應用。為此，研究者開發了DPP-4抑制劑和GLP-1類似物，延長其作用時間并取得良好臨床效果。其中，GLP1R激動劑不僅降糖效果顯著，還具有較低的低血糖風險和心血管獲益，越來越受到關注[1]。
GLP1R激活后主要通過Gαs蛋白啟動腺苷酸環化酶（AC），導致細胞內cAMP水平升高，進而激活蛋白激酶A（PKA）和Epac-2。這兩條通路會協同關閉KATP和KV通道，引起細胞膜去極化，打開電壓依賴性鈣通道（VDCC），促進鈣離子內流，最終觸發胰島素顆粒釋放。
不僅如此，cAMP還可通過CREB途徑上調胰島素受體底物2（IRS2），增強β細胞生存能力。GLP1R還可通過Gαq介導磷脂酶C（PLC）和PKC信號，以及招募β-arrestin調節受體內化和脫敏。多通路協同作用，共同實現降糖、保β細胞、調能量代謝的多重效果[1]。
圖1.GLP1R在胰島β細胞中的信號通路[1]
胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)是2型糖尿病(T2DM)的關鍵治療靶點。許多靶向GLP1R的藥物已經進入臨床治療。然而，對副作用小、療效高的新型功能分子的需求仍然很大。
GIPR簡介
胃抑制肽受體（GIPR）是G蛋白偶聯受體家族成員，具有典型的七跨膜結構，是GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的主要作用受體。GIP與GIPR結合后可調控能量代謝、增強腸促胰素效應，并在胰島素分泌、血糖平衡及脂質代謝中發揮關鍵作用，被認為是維持代謝穩態的重要一環。GLP-1受體激動劑（GLP1RA）已廣泛應用于2型糖尿?。═2DM）和肥胖治療，且對部分心腎疾病患者也展現了潛在益處。然而，仍有不少患者未能達到理想的血糖與體重控制目標。這促使研究者探索更具協同作用的靶點，GIPR再次進入視野。新一代T2DM藥物設計正朝著單分子雙重激動劑方向發展，既激活GLP1R，也靶向GIPR，旨在進一步增強療效、減少副作用。研究表明，聯合激動這兩種受體可放大cAMP信號，提升胰島素釋放，同時帶來體重減輕效果，尤其對肥胖型糖尿病患者效果顯著[2]。
Lu等人的研究表明，雙特異性激動劑可在小鼠和猴子中顯著降低體重與改善代謝參數。機制顯示，這些分子能與GIPR和GLP1R同時結合并觸發受體內化，在共表達兩種受體的細胞中大幅放大cAMP通路活性[3]。
圖2. 雙特異性分子對抗/激活GIPR/GLP1R通路[3]
GCGR簡介
胰高血糖素是一種由胰島α細胞分泌的29肽激素，主要作用于肝臟，促進糖原分解與糖異生，從而升高血糖。其主要受體GCGR（胰高血糖素受體）是一種G蛋白偶聯受體（GPCR），主要表達于肝細胞和胰島β細胞。
胰高血糖素可與β細胞上的GCGR和GLP1R結合，激活Gαs蛋白，啟動腺苷酸環化酶（AC），促進cAMP合成。高cAMP水平激活PKA，進一步促進胰島素釋放。葡萄糖通過GLUT2進入細胞后，引發ATP水平升高，增加胞內Ca²?濃度，共同增強胰島素分泌[4]。
盡管胰高血糖素本質上是升糖因子，但針對GCGR的“逆向干預”已成為T1D和T2D治療的探索方向。小分子拮抗劑、單克隆抗體（mAb）、以及反義寡核苷酸（ASO）等形式的GCGR抑制劑，均展現出通過降低胰高血糖素作用來控制血糖的潛力。
其中，REMD-477是一種GCGR完全競爭性抗體，在T1D患者中可顯著減少胰島素需求、改善血糖控制，且未觀察到嚴重不良反應。另一款抗體REGN1193安全性良好，但部分受試者出現短暫轉氨酶升高，提示仍需關注肝臟相關副作用[4]。
GCGR拮抗劑作為獨立或聯合治療的新策略，正在被越來越多的臨床研究驗證，或將為糖尿病治療提供更多可能。
圖3. 激活GCGR和GLP1R促進胰島β細胞胰島素分泌[4]
目前，GCGR拮抗劑正被探索用于T1D和T2D治療，形式包括小分子、單克隆抗體和反義寡核苷酸，機制為抑制胰高血糖素作用以降糖。其中，REMD-477（完全競爭性抗體）在T1D患者中可顯著減少胰島素用量并改善血糖，無嚴重不良反應；REGN119安全性良好，偶見轉氨酶短暫升高。整體來看，GCGR抗體類藥物在血糖控制方面展現出良好前景[4]。
FGF-19/21簡介
FGF21最早于2005年被發現具有降糖活性，可通過促進脂肪細胞攝糖來調節代謝[5]。盡管其主要來源是肝臟，但脂肪組織、胰島和骨骼肌等也表達FGF21[6–7]。2018年，賈偉平團隊發現，FGF21在能量過剩時可通過促進皮下脂肪增生，維持胰島素敏感性和糖代謝穩態[8]。
在FGF家族中，FGF1、FGF4（經典型）與FGF19、FGF21（內分泌型）共同參與能量代謝調控。多項臨床前研究表明，FGF19/21在治療肥胖、糖尿病、高脂血癥及NASH等方面具有顯著潛力。目前，已有多種工程化的FGF類似物進入臨床試驗階段[9]。
臨床研究進展
當前，GLP-1R仍是最成熟的降糖減重藥物靶點，已有14款相關藥物成功上市，4款在報產中。2024年就有3款新藥上市，而2025年1月和3月，廣州銀諾的依蘇帕格魯肽α（Efsubaglutide Alfa）和珠海聯邦的利拉魯肽注射液也先后獲批。
目前研發熱度依舊高漲，其中：
•III期臨床：28款
•II期臨床：15款
•I期臨床：30款
•臨床前階段：4款
目前產品類型主要集中于重組多肽和生物類似藥。與此同時，GIPR、GCGR、FGF19/21等新興靶點也正逐步推進臨床，雖多處于早期階段，但多靶點聯合或串聯激動劑的策略正帶來新的突破口，下一代代謝類藥物值得期待。
圖4. GLP-1R/GLP2R/GCGR/GIRP/FGF-21靶點
臨床進展（來源藥渡）
部分數據展示
經過SEC-HPLC驗證：
Greater than 95% as determined by SEC-HPLC.(Cat#C28P, QC verified)
經過ELISA驗證：
Immobilized Recombinant Human GLP-1R (C-Fc) (Cat#CU74) at 5 μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-GLP-1R Antibody (Human IgG1). The ED50 of Anti-GLP-1R Antibody (Human IgG1) is 6.23 ng/ml.
經過BLI驗證：
Loaded Recombinant Cynomolgus GLP1R N-ECD (C-6His) (Cat#C29S) on HIS1K Biosensor, can bind Anti-GLP-1R Antibody (Human IgG1) with an affinity constant of 2.45 pM as determined in BLI assay. (Regularly tested)
| Cat.No. | Product Name |
| CU74 | Recombinant Human GLP1R (Arg24-Tyr145) (C-Fc) |
| C29P | Recombinant Human GLP1R N-ECD (C-6His) |
| C29R | Recombinant Human GLP1R N-ECD (C-Fc) |
| C29S | Recombinant Cynomolgus GLP1R N-ECD (C-6His) |
| C28P | Recombinant Human GIPR N-ECD (C-6His) |
| C28R | Recombinant Human GIPR N-ECD (C-Fc) |
| CY126 | Biotinylated Human GIPR N-ECD (C-6His-Avi) |
| C29F | Recombinant Mouse GIPR N-ECD (C-Fc) |
| C29G | Recombinant Mouse GIPR N-ECD (C-Fc) |
| C29H | Recombinant Cynomolgus GIPR N-ECD (C-Fc) |
| C29K | Recombinant Human GCGR N-ECD (C-6His) |
| C29M | Recombinant Human GCGR N-ECD (C-Fc) |
| C30U | Recombinant Cynomolgus GCGR N-ECD (C-6His) |
| C30K | Recombinant Mouse GCGR N-ECD (C-6His) |
| CG74 | Recombinant Human FGF-19 (N-6His) |
| CY130 | Biotinylated Human GCGR N-ECD (C-6His-Avi) |
| C223 | Recombinant Human FGF-21 (N-6His) |
| NC119 | Recombinant Human FGF-21 (N-6His) |
| C04D | Recombinant Mouse FGF-21 (C-6His) |
| CS24 | Recombinant Cynomolgus FGF-21 (C-6His) |
| XCK44 | GCCR-CHO過表達細胞株 |
參考文獻
[1] Wan W, Qin Q, Xie L, Zhang H, Wu F, Stevens RC, Liu Y. GLP-1R Signaling and Functional Molecules in Incretin Therapy. Molecules. 2023 Jan 11;28(2):751.
[2] Samms, Ricardo J et al. “GIPR Function in the Central Nervous System: Implications and Novel Perspectives for GIP-Based Therapies in Treating Metabolic Disorders.” Diabetes vol. 70,9 (2021): 1938-1944.
[3] Lu, Shu-Chen et al. “GIPR antagonist antibodies conjugated to GLP-1 peptide are bispecific molecules that decrease weight in obese mice and monkeys.” Cell reports. Medicine vol. 2,5 100263. 30 Apr. 2021.
[4] Jia Y, Liu Y, Feng L, Sun S, Sun G. Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 16;13:928016.
[5] Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A, Ford AM, Micanovic R, Galbreath EJ, Sandusky GE, Hammond LJ, Moyers JS, Owens RA, Gromada J, Brozinick JT, Hawkins ED, Wroblewski VJ, Li DS, Mehrbod F, Jaskunas SR, Shanafelt AB. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1627-35.
[6] Geng L, Lam KSL, Xu A. The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic. Nat Rev Endocrinol. 2020 Nov;16(11):654-667.
[7] Wente W, Efanov AM, Brenner M, Kharitonenkov A, Köster A, Sandusky GE, Sewing S, Treinies I, Zitzer H, Gromada J. Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic beta-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways. Diabetes. 2006 Sep;55(9):2470-8.
[8] Li, Huating , et al. "Fibroblast growth factor 21 increases insulin sensitivity through specific expansion of subcutaneous fat." Nature Communications 9.1(2018):272.
[9] Jin L, Yang R, Geng L, Xu A. Fibroblast Growth Factor-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity-Related Metabolic Complications. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2023 Jan 20;63:359-382.