衰老伴隨著一系列社會和生物變化，這些變化與行為、認知健康和對神經退行性疾病的易感性相關。在一個獨特的自由放養、行為表型的恒河猴種群中生成了一個多區域(N = 527個樣本)和單核(N = 24個樣本)的大腦轉錄數據集，包括15個大腦區域和兩種性別。與神經功能和神經系統疾病(包括阿爾茨海默病)相關的基因中，與年齡相關的基因表達水平和變異發生變化。此外，女性較高的社會地位與較年輕的相對轉錄年齡有關，這為社會環境與大腦衰老之間提供了聯系。這個發現有助于深入了解人類行為、認知和健康的非人類靈長類動物模型中大腦衰老的生物學機制。

mRNA-seq、snRNA-seq

1.?大腦中轉錄老化的多區域圖譜

從36個個體跨越15個不同的大腦區域。表征了12,332個可檢測表達基因的非線性衰老軌跡，并將這些軌跡聚類為8種不同的轉錄衰老模式。不同的大腦區域在每個集群中表現出相似的軌跡，并且涉及重要的生物學過程。隨著年齡增長而表達減少的三個cluster廣泛參與神經信號傳導和突觸發生。隨著年齡增長而表達增加的一個cluster廣泛富集了參與免疫反應和氧化還原過程的基因，這可能分別反映了炎癥和活性氧水平的增加，這是衰老的特征。

在確定了整個大腦衰老的全球轉錄軌跡之后，接下來使用控制遺傳親緣關系、性別、優勢等級和技術協變量的線性混合模型，檢查了衰老對15個大腦區域中每個區域中單個基因表達的影響。揭示了恒河猴和人類衰老的轉錄組特征之間的強烈相似性。表明恒河猴在模擬人類大腦的分子老化方面具有很高的實用性和相關性。

鑒定出7873個年齡差異表達基因(aDEGs)，這些基因在至少一個大腦區域的年齡表現出顯著差異，占所有測量基因的63.8%，這些基因的絕大多數隨著年齡的增長而表達減少。這些區域隨著年齡的增長表現出最廣泛的分子變化，同時也是最先受到與年齡相關的神經退行性疾病影響的區域。多區域方法還通過區分在一個或一個區域子集中與年齡獨特相關的基因與在多個區域中表現出類似年齡相關變化的基因來量化年齡對大腦影響的共享或專門化性質。這些分類對于以特定區域的方式理解衰老的神經系統疾病的分子原因和后果具有重要意義。雖然大多數aDEGs至少在兩個大腦區域共享，但相當一部分表現出一個大腦區域獨有的方向性變化，這表明一些衰老機制是區域特異性的。

另外相當一部分aDEGs在幾乎所有腦區都被確定為顯著的，這表明這些aDEGs在整個大腦的衰老過程中起著普遍的作用。本研究中發現了1007個全腦aDEGs (wbadeg)在15個腦區中至少13個表現出共同的方向性變化。在最強烈支持的wbaDEGs中，隨著年齡增長而表達增加的基因是FKBP5和SERPINA。FKBP5是糖皮質激素受體敏感性的調節因子，其表達的增加與抑郁癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病病理有關。最受支持的隨著年齡增長而表達減少的wbaDEGs之一是ARPP21，它通過抑制神經細胞凋亡和減少星形膠質細胞的炎癥在大腦中發揮保護作用，也與ALS神經退行性變有關。

dlPFC中FKBP5蛋白水平隨著年齡的增長而升高。FKBP5+NeuN+雙標記神經元的比例增加了4.34倍，表明FKBP5表達的增加至少部分歸因于涉及神經元的變化。

2.?老化轉錄組中的生物過程和疾病

隨著年齡增長而表達減少的wbaDEGs大約是隨著年齡增長而表達增加的兩倍。隨著年齡的增長，wbaDEGs在與小分子生物合成、脂質代謝和氧化還原相關的生物過程中富集。年齡遞減的wbaDEGs參與了與細胞通訊、突觸信號、神經發生、行為和運動相關的生物過程，表明這些基因可能在神經功能隨年齡下降中發揮作用。這些衰老的wbaDEGs還富含與精神障礙相關的基因，包括精神分裂癥、自閉癥、雙相情感障礙和注意缺陷多動障礙。在AD24臨床病例中下調或上調的基因在年齡遞減和年齡遞增的wbaDEGs中也分別顯著富集，表明正常衰老過程中的表達變化與AD相關且方向相同。

4.?年齡依賴性轉錄變異性增加

衰老和疾病病因并不僅僅以生物表型平均值的單調變化為特征。與年齡相關的疾病也可能是由于分子表型控制的下降，導致變異增加，因此在老年人中這些表型失調。。主要關注老年動物中表達差異顯著增加的基因，以確定年齡相關失調的可能指標。這些基因僅在兩種生物過程中富集，這表明年齡相關的失調可能在大腦中炎癥和動力蛋白介導的細胞運輸機制中最為強烈，這兩種機制都與AD和其他神經退行性疾病的進展有關。隨著年齡變化而增加的基因在AD中差異表達的基因也顯著富集，這與年齡相關的失調是AD發病的潛在機制相一致。

6.?老齡化與社會環境的變化有關

雖然健康狀況下降是衰老不可避免的特征，但人類和其他社會物種的證據表明，與年齡有關的疾病的風險、發生和進展的變化部分可以用社會逆境的變化來解釋。當排除了未能達到日益嚴格的顯著性閾值的基因時，這些共同效應在所有15個區域中都得到了加強。衰老和社會逆境的基因表達特征是平行的。對數據集進行了迭代過濾，以排除優勢等級效應相對較弱的基因，并重新構建了基因模型的位點選擇和年齡預測。通過eAge測量，低等級個體的大腦轉錄年齡更大。這可能反映了雌性恒河猴一生中相對穩定的優勢等級。這與雄性的模式形成鮮明對比。等級對轉錄年齡的影響主要是由等級高的雌性的年齡表型減速所驅動的，這表明等級增加和衰老緩慢之間的關系并不是沿著社會等級線性表達的，而是特定于等級最高的雌性，她們可能獲得優勢，包括獲得更多的資源，更可預測的環境和更少的群體騷擾。