期刊：Nature Cancer
影響因子：28.5
核心技術：單細胞 RNA 測序、10x Xenium 空間轉錄組
導語
淋巴結是一個高度有序的免疫器官，B細胞、T細胞、基質細胞等依靠趨化因子網絡維持精確的空間分布。然而，在B細胞淋巴瘤中，這種組織秩序會逐漸被打破：濾泡性淋巴瘤仍保留部分濾泡樣結構，而彌漫大B細胞淋巴瘤則表現為B/T細胞分區消失和彌漫性生長。這篇Nature Cancer研究指出，驅動這一變化的關鍵并不只是腫瘤B細胞本身，而是淋巴瘤微環境中基質細胞來源的趨化因子網絡重編程。當維持組織結構的穩態趨化因子被炎癥趨化因子取代，淋巴結空間結構便逐步崩塌，并與DLBCL的侵襲性進展和不良預后密切相關。
科學問題
本研究聚焦于一個核心問題：B細胞淋巴瘤如何通過重塑淋巴結微環境，打破原有組織結構？尤其是，基質細胞來源的趨化因子網絡是否決定了濾泡樣結構的保留或彌漫性生長，并進一步影響疾病進展和患者預后？
實驗材料和方法
1. 樣本類型
研究納入三類人淋巴結樣本：非惡性反應性淋巴結、濾泡性淋巴瘤淋巴結和彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴結。三類樣本分別代表了從正常免疫結構、低侵襲性濾泡樣腫瘤結構，到高度彌漫性、組織結構完全破壞的連續狀態。
2. 多組學技術
主要技術
單細胞 RNA 測序、10x Xenium 空間轉錄組
研究結果
1. 淋巴瘤進展伴隨淋巴結空間結構逐步丟失
研究者首先對反應性淋巴結、濾泡性淋巴瘤和DLBCL樣本進行單細胞RNA測序，共獲得 29,735個細胞，鑒定出B細胞、T細胞、髓系細胞以及FRC、FDC、BEC、LEC等基質/內皮細胞群（Fig.1a, b）。其中，DLBCL樣本中出現了重塑型FRC和重塑型BEC，提示侵襲性淋巴瘤伴隨明顯的基質細胞重編程（Fig.1b）。進一步通過56-plex多重免疫熒光發現：正常淋巴結B/T細胞分區清晰，濾泡性淋巴瘤仍部分保留濾泡樣結構，而DLBCL中B/T分區消失，FDC破碎或缺失，并伴隨FRC 擴增和增殖性B細胞富集，呈現彌漫性生長（Fig.1c–f）。
圖1 單細胞與空間圖譜揭示淋巴瘤進展中的淋巴結結構重塑
2. 基質細胞趨化因子網絡重編程是組織結構丟失的關鍵
進一步分析發現，DLBCL中FRC等基質細胞發生明顯趨化因子重編程：CXCL13、CXCL12、CCL19、CCL21等維持淋巴結空間結構的穩態趨化因子顯著下調，而CXCL9、CXCL10、CXCL11等炎癥趨化因子明顯上調，提示微環境由“組織維持型”轉向“炎癥重塑型”（Fig.2a–d）。正常情況下，CXCL13-CXCR5軸負責引導B細胞向濾泡區聚集；但在DLBCL中，CXCL13表達下降且空間梯度消失，CXCL13-CXCR5互作變得彌散，最終導致B細胞濾泡定位破壞和淋巴結結構失序（Fig.2f–i）。
圖2 基質細胞趨化因子網絡紊亂導致淋巴結空間分區丟失
3. IFNγ+腫瘤反應性T細胞驅動基質細胞炎癥化
研究發現，DLBCL中IFNG表達明顯升高，主要來自克隆性擴增的腫瘤反應性CD8+T細胞，提示T細胞活化可能參與微環境重塑（Fig. 3d–g）。細胞通訊分析進一步顯示，這些T細胞釋放IFNγ后，可誘導FRC上調CXCL9、CXCL10和CXCL11等炎癥趨化因子；而這些趨化因子又能招募更多 CXCR3+ T細胞進入病灶，形成“IFNγ+ T細胞—FRC—炎癥趨化因子—CXCR3+T細胞”的正反饋環（Fig. 3h–j）。體外共培養實驗也證實，淋巴瘤來源淋巴細胞可誘導FRC產生IFNγ反應并發生炎癥重編程（Fig. 3k–n）。
圖3 腫瘤反應性 T 細胞驅動 FRC 炎癥重編程
4. 趨化因子互作足以重建淋巴結空間組織原則
為驗證趨化因子網絡是否足以解釋淋巴結空間結構，研究者基于對趨化因子-受體互作構建計算模型，評估不同細胞之間的趨化吸引潛力（Fig.4a, b）。結果顯示，僅依靠趨化因子-受體表達信息，就能重建出T細胞區和B細胞濾泡區等主要空間結構，說明趨化因子互作是維持淋巴結組織分區的重要基礎（Fig.4b–e）。在正常淋巴結和濾泡性淋巴瘤中，趨化互作主要集中于B/T細胞分區；而在 DLBCL中，互作模式高度碎片化，并以CXCL9/10/11-CXCR3炎癥互作為主，提示炎癥化微環境破壞了原有空間秩序（Fig.4f–j）。
圖4 趨化因子互作模型重建并預測淋巴結空間結構破壞
5. 穩態趨化因子丟失與DLBCL不良預后相關
最后，研究者在多個DLBCL bulk轉錄組隊列中驗證趨化因子網絡的臨床意義。結果顯示，CXCL13、CXCL12、CCL19、CCL21等穩態趨化因子低表達的患者總體生存更差，提示淋巴結組織結構維持能力下降與不良預后相關（Fig.5a–d）。同時，FDC比例較高的患者預后更好，說明殘留的濾泡結構和CXCL13信號可能代表更完整的空間組織狀態（Fig. 5e–h）。因此，淋巴結結構丟失不僅是病理形態變化，也可能是DLBCL侵襲性進展和預后不良的重要標志。
圖5 穩態趨化因子低表達提示DLBCL患者預后不良
結論
本研究通過單細胞測序、空間組學和臨床隊列驗證，揭示了B細胞淋巴瘤中淋巴結組織結構丟失的核心機制：正常情況下，FRC、FDC等基質細胞通過分泌CXCL13、CXCL12、CCL19和CCL21等穩態趨化因子，維持B細胞區和T細胞區的有序分布；而在DLBCL中，腫瘤反應性IFNγ+T細胞驅動基質細胞發生炎癥重編程，使穩態趨化因子下降、CXCL9/10/11等炎癥趨化因子升高，進而破壞原有趨化因子梯度和空間分區。該過程導致淋巴結結構逐步崩塌，并與DLBCL的侵襲性進展和不良預后密切相關，為理解淋巴瘤微環境重塑及尋找新的預后標志物和治療靶點提供了重要依據。
參考文獻：
Czernilofsky F, Mathioudaki A, Jopp-Saile L, et,al. Reprogramming of stroma-derived chemokine networks drives the loss of tissue organization in nodal B cell lymphoma. Nat Cancer. 2026 Mar;7(3):538-552. doi: 10.1038/s43018-026-01136-z. Epub 2026 Mar 25.