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導語
缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopath, ICM)是最常見的心臟病類型，根據2017年統計ICM在全球范圍內影響1.26億人，并造成900萬人死亡。ICM最常見的誘因是冠狀動脈動脈粥樣硬化，抑制了流向心臟的血液。
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科學問題
當前動態心血管疾病的治療靶點開發還具有挑戰，因此需要更多了解ICM患者細胞維度和轉錄本的信息。單細胞測序(scRNA-seq)和單核RNA測序(snRNA-seq)的進展使人們能夠更好地對比健康人群和ICM轉錄組的差異。
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研究技術
單細胞核測序（snRNA-seq）
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方法
通過snRNA-seq技術比較未衰竭人群(n = 8)和ICM患者(n = 8)左心室組織細胞類型和轉錄組的變化。
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結論
在ICM患者中細胞組成及其基因表達均發生改變。在疾病中，內皮細胞及其他細胞群，其層粘連蛋白信號(LAMININ signaling)均表達上調。細胞維度的轉錄組在多種心肌病亞型中趨同，可為終末期心力衰竭確定的潛在藥物靶點。
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研究路線圖
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研究結果
1. ICM vs NF基因表達和通路的的差異
通過ICM和NF進行對比，成纖維細胞(n=1525)中有最多差異表達基因(differentially expressed genes, DEG)，其次是心肌細胞(n=513)，內皮細胞Ⅰ型(n=457)，巨噬細胞(n=415)。從整體來看豐度最高的細胞類型是心肌細胞(31.6%)、成纖維細胞(22.6%)和內皮細胞(20.5%)。與NF組進行對比，ICM患者心肌細胞和內皮細胞Ⅱ型的數量顯著減少，成纖維細胞增加但無顯著差異。
2. ICM患者內皮細胞的多樣性
針對內皮細胞(endothelial cell, EC)進行整合再進行重新聚類，重新細分了七個不同的亞群。與NF樣本相比，ICM中內皮細胞組成的明顯變化，包括：淋巴EC細胞、血管生成EC細胞、和動脈EC細胞。進一步列舉以上三個亞群中的DEGs，并用CellChat進行了細胞亞群通訊分析。結果顯示，ICM中內皮細胞的整體通訊均有增加，這在心內膜EC細胞和血管生成EC細胞中尤為明顯。當考慮到內皮細胞到分化到其他細胞類型的信息流時，觀察到CDH5、JAM、層粘連蛋白和膠原信號顯著增加。值得注意的是，在NF樣本中，很少有基于內皮細胞的層粘連蛋白信號交流；但在ICM患者中，這種信號會急劇擴展。這種變化主要是由幾個內皮亞群中配體?LAMA4?、?LAMB1?和?LAMC1?的增加所導致，這些基因表達的增加促進細胞亞群間的通訊交流。
3. 晚期缺血性心肌病、晚期肥厚型心肌病和晚期擴張型心肌病三者有相似轉錄特征
缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy, ICM)數據集和肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)/擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)數據集，一共692,373個細胞核進行整合，并用UMAP進行可視化。在主要成分分析中，每個樣本的所有細胞類型的聚集時，我們發現ICM、DCM和HCM樣本聚集在一起，與NF對照明顯分開。后續通過比較分析ICM、DCM、HCM獨特變化的基因。從結果來看，以上三種心肌病轉錄組特征具有相似性，三種心肌病之間共享基因富集的常見途徑。
4. 鑒定終末期心力衰竭的潛力藥物基因
篩選細胞群特異性基因，從中設計篩選的流程，確認細胞水平的潛力藥物靶點。分析結果顯示在所有3種心肌病中有10個基因可藥用并上調，有29個基因可用藥并下調。其中有些基因過去已有文獻報道顯示與心臟疾病有密切關聯，如：?MYH6?，?CYD2J2?等。鑒定出幾個基因，這些基因以前已經被證明可以發揮作用在可能可藥用的疾病中發揮重要作用，并對心臟病產生積極影響，如：SMOC2?、?SULF1?、?SPARCL1?、?NRK?和?PRELP?。
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參考文獻：
Simonson B, Chaffin M, Hill MC, et al. Single-nucleus RNA sequencing in ischemic cardiomyopathy reveals common transcriptional profile underlying end-stage heart failure [published online ahead of print, 2023 Feb 14].?Cell Rep. 2023;42(2):112086. doi:10.1016/j.celrep.2023.112086