今年注定是免疫療法里程碑式的一年，8 月，美國食品及藥品監督管理局（FDA）宣布通過首款革命性癌癥療法 CAR-T 療法 Kymriah，就在本月 19 日，FDA 批準了其第二款 CAR-T 療法 Yescarta

近日，來自麻省理工學院的研究者們在這一療法上又做出新突破——科學家通過人工合成免疫調節基因電路，識別某些癌癥的特異標志物，激活特定腫瘤導向的免疫反應，避免其他健康細胞或器官遭受攻擊，進而更高效安全地對抗癌癥，該研究發表在近期的《細胞》
（Cell）雜志上。

圖 | 合成基因電路可以提升癌癥免疫治療的效率

基因電路或許聽起來抽象，但如果以一個智能家居的案例來說則會比較容易理解。家里的智能環境偵測器可以偵測室內的 pm2.5，pm2.5 就是輸入（input），當偵測器感知到 pm2.5 指數過高，就會自動啟動空氣清凈機，這就是輸出（output）。而基因的表現、功能也可以受到外界的輸入而開啟（turn on）或關閉（turn off）——這就是基因電路的概念。

但是，時下最火的免疫療法為什么需要應用到這種基因電路呢？我們都知道，目前免疫療法主要是通過基因工程技術給免疫細胞加入一個能識別腫瘤細胞的靶基因，使其可以特異性識別癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內，達到消滅癌細胞的效果。由于免疫療法是借助患者自身免疫系統對癌細胞進行攻擊，相比傳統的癌癥更為高效直接，被廣泛認為將是未來最有效的癌癥治療手段。

但是，這種療法同樣存在難以克服的弊端：盡管從一些臨床試驗結果來看免疫療法是成功的，但對于一些疾病來說，只有約 30-40% 的患者會產生免疫反應。更嚴重的是，即使只是局部存在癌細胞，目前的免疫療法也會將全身免疫系統的激活，因此帶來巨大的副作用——細胞免疫風暴。

細胞免疫風暴是指體液中多種細胞因子迅速大量產生的現象，如果免疫系統被激活到極限程度或者失去控制，就會對宿主造成傷害，主要表現為發熱、疼痛，嚴重時甚至引起死亡。

T 細胞

由麻省理工學院生物工程學、電機工程和計算機科學副教授盧冠達（Timothy K. Lu）帶領的團隊則另辟蹊徑，似乎找到了克制這種“牽一發而動全身”弊端的利器——“與門”（AND gate）。

與門

與門是數字邏輯中實現邏輯與的邏輯門（邏輯門是集成電路的基本組件），常用于電子工程。與門對應的是“與邏輯”：當一件事情的幾個條件全部具備之后，這件事情才能發生，否則不能發生。基于與門這一概念，盧冠達團隊設計了具有兩個啟動子的免疫調節基因電路，就好比是給基因電路加了兩把鎖——即雙啟動子，而開鎖的鑰匙正是特定癌細胞的活躍蛋白，只有兩個啟動子同時被激活，整個基因表達體系才會運作。

具體而言，整個基因電路的免疫調節過程包括三個階段：

1、基因電路呈遞：通過病毒載體將基因電路呈遞給目標細胞后，基于 RNA 水平的合成啟動子與腫瘤細胞的特定活躍蛋白結合活化。

2、 基因電路驗證及免疫調節：當兩個啟動子 p1、p2 同時活化時，具有免疫原性的細胞表面蛋白 STE、細胞因子 IL12、趨化因子
CCL21、以及免疫檢查點抑制劑抗體 anti-PD1 將會作為“輸出”產生，同時免疫調節信號將傳遞給 T 細胞。

3、T 細胞免疫：癌細胞特異表達的復合免疫調節子介導 T 細胞對癌細胞發起攻擊，而健康細胞則免受其害。

簡而言之，用與邏輯來解釋的話，即這兩個啟動子的輸入值（腫瘤細胞的特定活躍蛋白）同時滿足條件時，期望的輸出才會出現。

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免疫調節基因電路示意圖

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那么，這個復雜的免疫調節基因電路是否有效呢？

在體外實驗中，研究者發現基因電路可以從眾多的卵巢癌細胞、健康卵巢細胞及其他細胞中發現卵巢癌細胞，而不對其他細胞發起攻擊。

隨后研究者進行了動物實驗，他們將卵巢癌細胞異種移植入小鼠體內，注入了基因電路的小鼠相比對照組反應良好，免疫細胞成功殺死癌細胞而不殃及其他健康細胞。

也就是說，這種免疫調節基因電路不僅能夠區分癌細胞和非癌細胞，未來也有望根據不同腫瘤類型進行精準定制。

另外，這次突破也并不是盧冠達教授第一次用電子科學的概念來解決生物學問題了。事實上，如此“跳脫”且“跨界”的科學設想是盧冠達教授的一貫作風，正如他的成長及求學經歷。

盧冠達（右）的父親是臺灣半導體產業重量級人、鈺創董事長盧超群（左）

他的童年和念書時期在是美國與中國臺灣兩地交互度過，在麻省理工學院電子工程及計算機科學取得本科及碩士學位后，盧冠達進入哈佛醫學院攻讀博士，從計算機相關專業轉為生物醫學研究，并且師承于合成生物學的先驅、麻省理工學院醫學工程學教授 James Collins。

近幾年，合成生物學開始走入大眾視野并成為生物技術領域的一大熱點，雖然叫“生物學”，但合成生物學卻與工程學理念更為接近。相比機械零件、電路元件等傳統工程學科，合成生物學擺弄的生物零件更復雜、更多變。研究者通過調控相關基因通路對細胞進行“編程”，讓它們像微型工廠或機器一樣，生產特定產品或完成特殊任務。

而在合成生物學領域，盧冠達教授也已經頗有建樹。2010 年，盧冠達被評為《麻省理工科技評論》全球 35 位創新青年之一，當時他只有 28 歲。當時，《麻省理工科技評論》給出的評語是：“在合成生物學領域，創造了第一個成功的商業化應用，是他最大的成就。”

除了作為一名學者，盧冠達也是一位創業者，他曾創立了七家公司。目前，他與導師 James Collins 共同創立的 Synlogic 自成立以來已累積完成超過 1.4 億美元融資，包括今年獲得的 7,000 萬美元投資，背后的投資人包括比爾蓋茨基金會、主攻生物技術領域的創投基金 Atlas Venture、NEA 等。而 Synlogic 的獨到之處正是用“基因電路”概念來突破治療罕見疾病遭遇的難題。

回到這次的“基因電路”最新突破上，這一設計不僅限于卵巢癌的治療，盧冠達團隊更多的希望將基因電路這個平臺推入到所有癌癥的免疫治療中。“我們同樣發現了用于識別乳腺癌細胞的啟動子，如果這些基因被編入基因電路中，乳腺癌細胞就會成為該系統的攻擊對象”，盧冠達說到，“而其他類型的細胞同樣不會受到攻擊。”

Martin Fussenegger 教授

“這一進步將為對抗癌癥開辟了新的戰線”，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院的生物技術及生物工程教授 Martin Fussenegger 對于盧冠達團隊的研究工作給予了高度評價，“第一作者 Lior Nissim 與盧教授的合作將癌癥的免疫治療提升到了一個新的高度。”

未來研究者們將從其他癌癥模型上對免疫調節基因電路進行進一步驗證，同時他們也希望對該電路的遞送系統進行優化，使其操作更為靈活和簡便。