人的腸道內寄居著多種微生物，他們統稱為腸道菌群。研究表明，腸道菌群失衡會導致多種人體疾病，包括糖尿病、腫瘤、心血管疾病、神經系統疾病等。

那么腸菌是怎么對人產生影響的呢？答案是腸菌產生的代謝物（1, 2）。百趣代謝組學文獻分享，用發表在Cell上的一篇文章給大家分享如何發現腸菌代謝物，以及腸菌代謝物功能研究。

摘要

代謝紊亂如肥胖、糖尿病和心血管疾病與腸道微生物的結構和功能密切相關。有研究報道，腸道細菌可以將芳香族氨基酸代謝成生物活性物質。代謝組學文獻分享，然而，這些代謝物如何影響疾病的機制研究還很少。該研究證明丙酸咪唑（Imidazole Propionate, ImP）是一種腸道微生物產生的氨基酸代謝產物，并可以通過mTORC1信號損害胰島素信號轉導。

研究思路

1. 通過非靶向代謝組學分析2型糖尿病患者組（T2D）與對照組的代謝譜，發現差異代謝物；

2. 通過小鼠實驗（無菌小鼠與常規小鼠比較），證明差異代謝物ImP與腸道菌有關；

3. 靶向代謝組學驗證ImP在T2D病人中的水平，進一步確定ImP與T2D的相關性；

4. 宏基因組學測序結合生信分析，確定產生ImP的腸道微生物；

5. 分子生物學實驗研究ImP影響T2D的分子機制。

研究結果

1. T2D患者血漿中升高的ImP是由腸道菌代謝產生的

通過非靶向代謝組學發現T2D患者血漿中四種顯著差異的氨基酸衍生物：硫酸多巴胺、谷氨酸鹽、丙酸咪唑和N-乙酰腐胺。并通過比較無菌小鼠與普通小鼠，以及通過抗生素殺菌實驗證明，ImP與腸菌具有相關性。

圖1. (A)抗生素殺菌處理后，ImP水平降低；(B)有菌小鼠(CONVR) ImP含量高于無菌小鼠 (GF)；(C)體外模擬腸道環境中培養T2D患者腸道菌群，在增加底物histidine的條件下，ImP水平顯著增加。

2. 靶向代謝組學證明，T2D患者具有更高的ImP水平。

圖2. T2D患者中，ImP水平顯著升高。

3. 宏基因組測序結合生物信息分析，鑒定T2D患者產生ImP的腸道菌

圖3. (A)腸道菌Urocanate reductase (urdA)將Urocanate代謝產生ImP；(B) 基于FAD結合結構域對UrdAs進行了大規模分析，發現當FAD結構域中373位是酪氨酸（Y）、甲硫氨酸（M）的UrdAs是具有催化尿氨酸轉變成ImP的真正的UrdAs; (C) 宏基因組測序從T2D患者中鑒定出42種具有真正UrdA活性的菌株，其中28種（67％）在T2D組中高表達。

4. ImP功能與作用機制研究

圖4. ImP通過調節p38活性，使p62磷酸化，進一步激活mTORC1信號通路。激活的mTORC1一方面通過磷酸化抑制胰島素受體底物IRS的活性，另一方面通過蛋白酶體降解IRS，進而損害胰島素信號。

總結與討論

代謝組學文獻分享，該研究鑒定出一種腸菌特異的代謝物——ImP，并證明了其在T2D中的作用及相關的分子機制。該研究對T2D的干預治療提供的新的思路，同時也開辟了腸道菌代謝物功能研究的新篇章。

思考——腸菌功能研究得新思路

代謝組學文獻分享，對腸道微生物的研究多集中在尋找疾病相關的腸道微生物，但是腸道菌對人體的影響多是通過其特有的代謝物來實現的。因此，單獨發現疾病相關的腸道微生物既不能滿足臨床診斷治療的需求，也不能滿足對人們日常的飲食指導。尋找腸道菌特異的代謝物，并對其功能進行研究已經顯得越來越重要，對腸菌代謝物的研究將必然成為下一個科研熱點。

BIOTREE腸道菌群代謝組學助力腸菌功能研究

Biotree自主構建了腸道菌群代謝組數據庫，建立了專業的腸道菌群代謝組學分析平臺。數據庫包含1166+腸道菌群特有的代謝物，868+人菌共有的代謝物，以及人特有的代謝物。因此Biotree腸道菌群代謝組可以有效區分代謝物的來源：腸道菌群特有代謝物、人菌共有代謝物、人自身代謝物。

參考文獻

1）Wen-Ting Xu, et al. The crosstalk between gut microbiota and obesity and related metabolic disorders. Future Microbiology. 2016 ,11 (6), 825-836.

2）Shijuan Yan,et al. Metabolomics in gut microbiota: applications and challenges. Sci. Bull. 2016, 61 (15), 1151-1153.

3）Ara Koh, et al., Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. 2018, Cell 175, 1–15.