近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院劉穎斌、李茂嵐團隊聯合臨港實驗室魏武團隊、上海交通大學邵榮團隊、香港大學萬鈞團隊，在國際權威學術期刊《Journal of Clinical Investigation》發表題為《Macrophage-rich niches regulate T cell dynamics at the liver invasive margin during gallbladder cancer progression》的最新研究成果。該研究整合單細胞轉錄組與空間轉錄組技術，首次系統繪制膽囊癌肝侵犯微環境空間細胞圖譜，揭示腫瘤-肝臟交界區域免疫細胞動態調控核心機制，為膽囊癌精準診療與免疫治療創新提供全新思路。

膽囊癌是膽道系統中侵襲性最強的惡性腫瘤之一，因解剖位置緊鄰肝臟，極易發生直接肝侵犯，進而導致根治性手術范圍擴大、手術難度顯著提升、患者整體預后不良。腫瘤由膽囊原位侵犯至肝臟后，其生物學行為發生質的改變，臨床治療策略也需隨之調整。盡管肝侵犯在膽囊癌中極為常見，但腫瘤—肝臟交界處微環境的細胞組成、空間架構及免疫調控機制，長期以來尚未得到系統闡明，成為制約膽囊癌診療突破的關鍵難題。

為破解這一臨床科研瓶頸，該研究團隊對8例伴有肝臟侵犯的膽囊癌患者進行多區域取樣，結合單細胞RNA測序、10xVisium以及10xVisium HD等空間轉錄組技術，全面刻畫從腫瘤核心、腫瘤-肝臟侵犯交界區直至正常肝組織的細胞構成空間梯度。團隊還自主開發空間位置分析工具POSST，實現對微環境中各細胞分布特征的精準定量描繪，清晰揭示腫瘤-肝臟邊界處的細胞動態變化規律。

研究取得核心突破性發現：首次在膽囊癌肝侵犯邊界識別出特有的富含CXCL9+巨噬細胞的免疫生態位，并將其劃分為兩個功能迥異的亞區。其中，近肝側CXCL9+TRAC+（CT）生態位可招募并促進CD8+ T細胞增殖；近瘤側CXCL9+C1QB+（CC）生態位則與T細胞功能耗竭直接相關。機制研究進一步證實，CXCL9+巨噬細胞通過CXCL9–CXCR3軸招募CD8+T細胞至腫瘤—肝臟邊界，而腫瘤細胞通過高表達LGALS4誘導T細胞進入耗竭狀態，形成“招募與耗竭”并存的免疫雙軌調控模式。

臨床隊列驗證結果顯示，肝侵犯邊界CXCL9高表達、LGALS4低表達的膽囊癌患者預后更優，對PD-1抑制劑聯合化療的治療反應更佳，提示CXCL9與LGALS4可作為潛在生物標志物，用于膽囊癌肝侵犯患者的精準分層與治療方案優化。

該研究從空間多組學全新視角，系統揭示了膽囊癌肝侵犯過程中免疫微環境的動態調控機制，不僅為膽囊癌肝侵犯治療及免疫治療提供了新的理論與數據基礎，更為腫瘤臨近臟器侵犯領域建立了全新的研究范式。

本研究共同第一作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院膽胰外科主任李茂嵐、膽胰外科博士生劉照南，臨港實驗室博士后單申兵，仁濟醫院膽胰外科博士生賈子堯、李永盛；共同通訊作者為仁濟醫院膽胰外科教授劉穎斌、主任李茂嵐，臨港實驗室研究員魏武、香港大學教授萬鈞、上海交通大學教授邵榮。

本研究得到國家自然科學基金、上海市東方英才計劃領軍項目、臨港實驗室攻關任務、貴州省基礎研究計劃重點項目等項目的資助，同時獲上海交通大學網絡信息中心“交我算”團隊、上海伯豪生物技術有限公司的支持。