癌癥蛋白質基因組學涵蓋了基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和蛋白質修飾組學等多個維度的數據信息?；蚪M學和表觀遺傳學提供我們的是將要發生什么的細胞藍圖，而蛋白質組學及蛋白質修飾組學告訴我們的是已經發生的確定事件。蛋白質基因組學有助于解析癌癥的發生和發展機制，為癌癥的精準分型與個體化治療、療效監測和預后判斷提供了新的思路和策略。
近日，Broad研究所等團隊在Nature Reviews Cancer（IF=60.716）發表了題為"Cancer proteogenomics: current impact and future prospects"的重磅綜述文章，對蛋白質基因組學在腫瘤研究中的最新進展進行了系統總結，并對蛋白質基因組學中樣本收集、分析方法、臨床應用等展開了分析討論。
01.癌癥蛋白質組學概覽
癌癥基因組計劃（Cancer Genome Project）執行以來，人類對于自身基因組的了解日益深入，癌癥的靶向治療手段逐漸發展，然而絕大多數體細胞突變屬于沒有特定致癌功能的乘客突變（passenger mutations），對于起重要作用的驅動突變（driver mutations）的識別仍依賴于重復統計。蛋白質組學技術主要基于液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)，識別并量化在癌癥中被調控的蛋白質和翻譯后修飾（PTMs），越來越多地用于癌癥研究。蛋白質組學則直接提供了進行中的蛋白質調控和信號傳遞信息。更重要的是，蛋白質組學還可對磷酸化、乙酰化和泛素化等PTMs深入分析，從而提供影響細胞信號、定位、分子復合體形成、翻譯和穩定性失調的修飾信息，這些信息是無法通過DNA或mRNA分析反映的。
隨著乳腺癌、結腸癌和卵巢癌早期蛋白質基因組學研究的發布，一系列針對不同類型腫瘤的蛋白質基因組學圖譜的研究相繼發表。這些研究系統地整合了基因組、轉錄組、蛋白質組和PTMs數據，以進一步了解疾病發病機制并確定每種癌癥的治療靶點。以下是已發表的蛋白質基因組學研究對癌癥的深刻見解。
蛋白質組數據比其他數據類型能夠更好地預測生存。對膠質母細胞瘤的研究表明，蛋白質組數據較RNA測序(RNA-seq)數據與患者生存的相關性更顯著。在一項前列腺癌研究中，蛋白質組數據比任何其他個體數據類型更好地預測了患者復發，它們與基因組或表觀基因組的結合進一步提高了預測性能。免疫蛋白基因組分析顯示，在HNSCC腫瘤中存在廣泛的免疫細胞浸潤水平。這些腫瘤中多個免疫檢查點蛋白的一致性上調可能解釋了抗PD1單藥治療的中等反應率，并為研究具有高水平免疫細胞浸潤(免疫hot)的腫瘤中的聯合檢查點封鎖提供了理論依據。
蛋白質組學的加入提升了癌癥研究的廣度和深度。癌癥亞型主要是通過臨床、基因組或轉錄組特征來定義的。多組學方法可以根據基礎生物學和/或結局進一步細化或重新定義亞型。在癌癥中，這種更精細的亞型劃分需求日益增長，有望被用于臨床水平，以定制治療策略和評估效果。目前的癌癥臨床實踐幾乎完全是由基因組學驅動的，早期研究報道，RNA水平和蛋白水平的平均相關性在0.3-0.45之間。多項研究探討了RNA和蛋白質水平的相關性與穩定性之間的關系，結果表明，在mRNA和蛋白質中穩定性相似的基因往往具有較高的RNA-蛋白質相關性。此外，mRNA-蛋白質相關性較低的基因往往是泛素蛋白酶體途徑的靶點或受miRNAs調控。因此，蛋白質組學為癌癥研究增加了一個補充的維度。
02.蛋白質基因組學研究中的樣品質量要求
癌癥蛋白質基因組學研究對樣本的采集和處理提出了特殊的要求，以保證數據質量可靠并能真實反映潛在生命機理。雖然整體蛋白質組在一定條件下是相對穩定，但磷酸化等修飾蛋白質組更具動態性，容易與組織缺血等其他損傷引起的效應相混淆，經過嚴格注釋的有條理的前瞻性收集可以最大限度地減少此類分析前變量并控制下游分析，因此需要在嚴格的SOP 下收集樣本，否則可能不適合 PTM分析。此外，制備技術如激光捕獲顯微解剖技術被用于分離腫瘤上皮細胞和其他感興趣的組分。
03.計算方法和工具簡述
結合來自不同隊列的多組學數據集進行泛癌分析帶來了額外的挑戰。當以計算方式組合這些數據集時需要校正數據集中的任何群組特定信號。整合蛋白質基因組數據分析借鑒了統計學、機器學習和大數據分析等一系列學科的方法和算法。蛋白質基因組數據分析方法分為三大類:以序列為中心的方法、蛋白質基因組關系分析和綜合建模。
04.面向臨床應用簡述
為了解決每個臨床假設并朝著臨床實用性邁進，從患者隊列中獲得處理一致的樣本并快速冷凍是研究的關鍵。新鮮冷凍（FF）、福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）和OCT包埋是腫瘤樣本的主要保存方法。單細胞蛋白質組學允許從單細胞中分析大約1000個蛋白，隨著樣品處理、色譜和質譜儀器的改進，單細胞蛋白質組學技術的作用將進一步發揮。從而和基因組數據整合以了解癌癥。
結論
隨著標準化、高通量的蛋白質基因組學技術不斷發展，臨床研究將向著更大隊列的方向進步，基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白組學和翻譯后修飾組學等多組學數據的集成，已經成為癌癥系統生物學的重要組成部分。
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