文章題目：Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets

發表期刊：Cell

涉及組學：蛋白組、基因組、表觀組、bulk轉錄組

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.039

美國貝勒醫學院章冰團隊與復旦大學高強團隊合作的研究團隊將臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟（CPTAC）的10種癌癥類型的1043名患者的蛋白質基因組學數據與其他公共數據集相結合以確定潛在的治療新靶點。包括基因組數據、轉錄組數據、表觀組學數據和質譜數據等，系統評估了基因突變、基因表達、轉錄特征、DNA甲基化、蛋白質組學和磷酸蛋白質組學圖譜，確定了影響mRNA -蛋白相關性的生物學因素，為現有的癌癥藥物靶點提供了更加詳盡的數據，并系統地確定了藥物再利用和開發新療法的候選新靶點。此外，研究團隊還創建了一個公開訪問的網絡門戶（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員探索該研究中發現的蛋白和肽段靶點及藥物再利用等相關數據。總之，這一開創性的研究展示了蛋白質基因組學在癌癥治療靶點識別中的巨大潛力。研究通過綜合分析泛癌樣本NGS為癌癥研究帶來了革命性的變化，使得人們對癌癥基因組和轉錄組的了解更加深入。

文章題目：Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtypes

發表期刊：Cell

涉及組學：單細胞轉錄組，單細胞ATAC

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.038

近些年來，腫瘤免疫治療的成功激發了對腫瘤微環境，特別是腫瘤免疫微環境全面深入的探究。此前研究系統刻畫了腫瘤浸潤髓系細胞、T細胞和NK細胞的泛癌種單細胞圖譜，為腫瘤治療策略的研發提供了新的思路。但是B細胞在免疫中發揮著重要作用受到的關注相對較少。北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民院士課題發表的該研究整合了來自19種癌癥類型患者的大規模單細胞轉錄組測序數據，描繪了腫瘤浸潤B細胞在泛癌種水平上豐度和構成的異質性，發現了能夠與CD4 T細胞進行互作并具有預后潛力的腫瘤相關非典型B細胞（tumor-associated atypical B cell, TAAB）。本研究通過整合來自19種主要癌癥類型的649名患者的單細胞RNA測序數據，構建了包含511,857個B細胞的泛癌種B細胞單細胞表達譜圖譜，鑒定出5個B細胞大類和20個B細胞亞類。研究人員還利用算法重建了部分細胞的BCR序列，并對80例患者樣本進行了腫瘤浸潤B細胞相關的免疫組化或多色免疫組化染色。

基于整合的數據資源，研究人員發現腫瘤浸潤B細胞的豐度和亞群組成在不同癌癥類型間表現出了明顯的偏好性。此外研究人員還鑒定出兩群在泛癌種水平上廣泛存在、在腫瘤中富集且具有預后潛力的亞群：應激反應記憶B細胞（stress-response memory B cell）和腫瘤相關非典型B細胞（TAAB），分別與癌癥患者更短和更長的生存期相關。應激反應記憶B細胞高表達應激反應相關基因，與之前報道的腫瘤相關功能失調NK細胞（tumor-associated dysfunctional NK cell）和應激反應T細胞（stress-response T cell）相類似，這兩類細胞的應激反應特征被報道與病人的不良預后或免疫治療不響應相關。

腫瘤富集的腫瘤相關非典型B細胞（TAAB）在腫瘤組織中具有高克隆擴增水平和增殖能力，并呈現高度激活的轉錄狀態。CD4 T細胞，尤其是CXCL13+ CD4 T細胞，可能與腫瘤相關非典型B細胞（TAAB）在其激活和向漿細胞分化的過程中產生相互作用。重要的是，腫瘤相關非典型B細胞（TAAB）的特征與患者預后存在癌癥類型依賴性關聯，并且也是多種免疫治療響應的預測指標。綜上所述，該研究拓展了在泛癌種視角對腫瘤浸潤B細胞的了解，為B細胞的異質性及其抗腫瘤免疫反應提供了新的見解，并為未來進一步探索B細胞在癌癥中功能的共性和多樣性奠定了基礎。

文章題目：The life-saving benefit of dexamethasone in severe COVID-19 is linked to a reversal of monocyte dysregulation

發表期刊：Cell

涉及組學：單細胞轉錄組、DNA甲基化芯片850K

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.014

在新冠肺炎疫情時期地塞米松被用作治療重癥病例的有效藥物。在臨床隊列中整合單細胞和大量轉錄組學的研究揭示了其免疫調節作用的分子基礎，也為精準醫學中患者分層的伴隨診斷的未來發展提供了框架。在重癥的COVID-19感染中，及時應用地塞米松可以拯救部分患者的生命，然而在一些患者中，即使及時應用了地塞米松，也會病情惡化甚至死亡。不同患者對于地塞米松對于重癥COVID-19療效反應性的差異的機制到底尚不清楚。對來自多中心的患者全血進行單細胞測序，鎖定在GC反應性好的患者中對于糖皮質激素處理敏感的單核細胞亞群，進一步分析了亞群中轉錄組的改變并對比GC敏感和不敏感患者中這一亞群的差異。通過對循環以及肺部單核細胞進行scRNA-seq，發現了不同患者中存在和地塞米松反應差異相關的單核細胞轉錄組特征，且這一特征和重癥COVID-19感染預后密切相關。研究人員觀察到與嚴重COVID-19相關的單核細胞轉錄標記特征的逆轉，以及以糖皮質激素反應基因表達為特征的單核細胞亞狀態的誘導，這些分子對地塞米松的反應在循環中被檢測出來。該研究還探討了地塞米松治療開始后不久單核細胞發生的表觀遺傳學變化。與沒有反應的患者相比，對治療反應良好的患者單核細胞的DNA甲基化譜顯示出不同的模式，表明表觀遺傳學修飾可能在決定治療效果方面發揮作用。這些發現表明，表觀遺傳學分析可用于預測哪些患者可能受益于地塞米松治療，從而有可能制定更個性化的治療策略。

文章題目：TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma

發表期刊：Cell

涉及組學：三維基因組Hi-C、CHIP-seq、Bulk轉錄組

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.023

后顱窩A組室管膜瘤（PFA）是一種嬰幼兒致命的腦癌。PFA室管膜瘤雖然在傳統意義上的線性基因組中缺乏顯著的驅動突變，但其異常的表觀遺傳景觀可能藏匿著關鍵線索。該項研究中重建了來自不同兒童腫瘤類型的三維基因組圖譜，并揭示了腫瘤的全局拓撲結構，旨在尋找那些能解釋腫瘤特異性的三維結構特征。PFA與多種人體組織中的干細胞和祖細胞高度相似。PFA中唯一存在的一個顯著特征是PFA （TULIPs，Topologically Unique Looping Interactions in PFA）中的B型超遠程相互作用，其形成與H3K9me3區域之間的長程強相互作用有關，并且這種結構的產生與EZHIP蛋白質調控的染色質重塑密切相關。

文章題目：A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence

發表期刊：Cell

涉及組學：CRISPRi、轉錄組

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.019

細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滯狀態，由各種應激引起，包括異常癌基因激活、端?？s短和DNA損傷。p53和視網膜母細胞瘤蛋白（RB）途徑在細胞衰老中起關鍵作用，任何一個途徑的損害都能阻止衰老啟動。致癌基因和復制應激通過擾亂核糖體生物合成部分激活p53和細胞衰老。rRNA和核糖體蛋白（RPs）之間的不平衡會積累非核糖體相關RPs，這些RPs抑制p53的負調控因子MDM2。美國德州大學西南醫學中心分子生物系Joshua T. Mendell團隊通過全基因組篩選發現了一種保守的小核仁RNA（small nucleolar RNA，snoRNA），它在小鼠和人類細胞的多種衰老形式中起關鍵作用。盡管SNORA13引導核糖體RNA的假尿苷化，但其主要功能是負調控核糖體生成。SNORA13通過與RPL23直接相互作用，減少其在成熟60S亞基中的整合，增加自由核糖體蛋白的數量，從而促進p53介導的細胞衰老。這些發現拓展了對snoRNA功能及其在細胞信號傳導中作用的理解。

文章題目：Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction

發表期刊：Cell

涉及組學：單細胞轉錄組、單細胞ATAC、CUT&tag、bulk轉錄組、bulkATAC

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028