摘要
纖維化是一個動態過程，其特點是細胞外基質持續積累，這可能導致受影響器官的功能障礙甚至衰竭。纖維化疾病可發生在任何器官中，包括肝臟。肝纖維化有多種病因，但如今，由于肥胖和糖尿病的發病率不斷上升，由代謝因素引起的肝纖維化被視為一個重要的社會問題。
目前，由于肝纖維化在中期階段缺乏明顯的臨床癥狀，因此很少能在疾病早期被診斷出來。遺憾的是，對于嚴重的肝纖維化，目前尚無被批準使用的抗纖維化療法。近年來，人們一直在努力開發非侵入性檢測方法，例如血清檢測技術（如FibroTest）、彈性成像技術（如FibroScan），以及多因素評分系統（如AST/血小板比值指數APRI和基于四個因素的纖維化指數FIB-4）。然而，這些方法的靈敏度和特異性仍然較低，尤其是在疾病早期階段。評估肝纖維化的金標準是肝活檢，但這種方法存在諸多局限性，如具有侵入性、可能引發并發癥以及樣本檢測結果的變異性等。因此，開發一種非侵入性的技術來定量檢測纖維化的發生過程，將有助于更及時、更準確地評估抗纖維化療法的效果。
當肝星形細胞被激活后，它們在肝纖維化的發生過程中起著至關重要的作用，因為它們是肝纖維化過程中細胞外基質的主要來源。通過影像學手段檢測這些被激活的肝星形細胞具有重要意義，因為這種方法有助于在疾病早期階段進行診斷，從而及時發現病理變化并監測治療效果。
血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）是肝星形細胞被激活后的標志物，而在靜息狀態的肝星形細胞上則不存在該受體，因此PDGFRβ可作為肝纖維化的生物標志物。此前，研究人員已經開發出一種針對PDGFRβ的Affibody分子Z09591，該分子的親和力高達亞納米摩爾級別。Affibody分子是一種由58個氨基酸組成的小型多肽分子，具有結構穩定、易于改造等優點。與抗體相比，Affibody分子體積更小，因此更適合作為影像學檢測工具；它們在生物體內的分布速度較快，且能更好地穿透組織，從而有利于進行診斷成像。此前，研究人員曾使用[111In]DOTA-Z09591和[68Ga]DOTA-Z09591對表達PDGFRβ的異種移植組織進行分子成像研究。不過，使用F-18進行標記會更具優勢，因為F-18具有理想的核特性，非常適合用于正電子發射斷層掃描（PET）成像。F-18的放射性半衰期為兩小時，因此便于進行成像檢測，同時也能簡化實驗流程。
鑒于PDGFRβ在肝纖維化中的作用，以及Affibody分子Z09591的特性，研究人員推測，這種針對PDGFRβ的放射性標記Affibody分子可能適用于檢測肝纖維化。為了驗證這一假設，研究人員將Affibody分子Z09591與反式環辛烯基團結合，并將其標記上F-18標記的四嗪基團，從而得到了放射性示蹤劑[18F]TZ-Z09591。隨后，研究人員在肝纖維化患者的肝活檢樣本以及利用四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化模型中，對[18F]TZ-Z09591進行了體外及體內實驗研究。
使用nanoScan PET/CT設備
在進行成像研究時，每只動物都會被麻醉——通過靜脈注射3%的七氟醚，以0.6升/分鐘的速率在50/50%的氧氣與醫用空氣混合的混合氣體中實施麻醉。隨后，動物被置于臨床前PET/MRI掃描儀的床上，呈俯臥姿勢進行掃描。掃描過程中，使用加熱裝置來維持動物的體溫，使其保持在37°C。在定位過程中，會先進行一次MRI掃描作為參考。[18F]TZ-Z09591以靜脈注射的方式被注入動物體內，注射劑量為10.4±1.3 MBq。掃描過程持續150分鐘。PET掃描的方案設計為對動物進行多次全身掃描，每次掃描的持續時間逐漸增加：每次掃描覆蓋3個身體部位，掃描時間分別為2×5分鐘、2×10分鐘和4×30分鐘。掃描結束后，動物會被實施安樂死，然后對其全身進行MRI掃描，以便進行解剖結構的對比分析（使用SE MultiFOV掃描模式）。
全身PET/MRI圖像是通過PMOD軟件（由PMOD Technologies公司開發）進行可視化處理的。在PET圖像和MRI影像中，研究人員首先對感興趣的組織進行分割，這些組織包括大腦、血液、肺、肝臟、脾臟、腎臟、膀胱、骨骼、骨髓、肌肉、小腸以及大腸的上段和下段（每個腸道段的管腔內容物也會被納入分析范圍），同時測量每個時間點下這些組織的PET攝取值，并將其表示為SUVmean。整個身體的各個部位也被分別進行分割分析。
在健康大鼠體內的體外生物分布實驗中，[18F]TZ-Z09591的血液清除速度很快：20分鐘后，其SUV值就已降至1以下。在所有時間點上，腎臟和膀胱對這種物質的攝取量都較高，這一現象在PET圖像中也有明顯體現（見圖4A和圖4B）。在掃描開始后的短時間內，肝臟對這種物質的攝取量很高，5分鐘時的SUV值為4.07；但隨著時間的推移，肝臟的攝取量逐漸下降：20分鐘時的SUV值為0.64±0.34，240分鐘時的SUV值則為0.20±0.10。這一觀察結果與使用動態PET技術進行的研究結果一致（n=4，見圖4A和圖4B）。基于動態PET技術的體內生物分布研究也顯示：肝臟對這種物質的攝取量呈下降趨勢，5分鐘時的SUV值為3.37±0.39，而152分鐘時的SUV值則降至0.14±0.05。
● 作者提供的數據表明，[18F]TZ-Z09591這種能夠與PDGFRβ結合的Affibody分子在肝纖維化研究中的應用效果非常顯著。這些數據強烈說明，[18F]TZ-Z09591能夠特異性地顯示PDGFRβ的表達情況，從而識別出在肝纖維化形成過程中起關鍵作用的肝星形細胞。這一發現不僅適用于臨床前肝纖維化模型的研究，也適用于人體組織的檢測。
● 因此，[18F]TZ-Z09591似乎是用于肝纖維化PET成像的理想候選分子。
● 為了進一步驗證其臨床應用價值，還需要開展更多的前瞻性研究，以便根據這些初步的研究結果來評估[18F]TZ-Z09591在監測肝纖維化進展或逆轉方面的實際效果。