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摘要
精氨琥珀酸裂解酶缺乏癥（ASA）是一種尿素循環障礙的遺傳性代謝疾病，常伴發肝臟谷胱甘肽代謝紊亂。本研究構建Asl基因缺陷小鼠模型，通過脂質納米顆粒遞送hASL-mRNA進行體內治療，并利用¹?F-FSPG PET無創監測肝臟半胱氨酸轉運體xCT的活性，以評估谷胱甘肽代謝的修復程度。結果表明，mRNA治療可有效重建尿素循環并糾正肝臟氧化代謝異常；PET顯像能夠靈敏地區分患病小鼠與治療后小鼠的肝臟代謝差異，為遺傳性代謝性肝病提供了無創的分子影像評估手段。
圖1：論文封面概要
方法
采集臨床患者代謝樣本，建立AslNeo/Neo 疾病小鼠模型。設立空載Luc-mRNA對照組及hASL-mRNA新生期與成年期干預組，在多個時間點檢測血氨、瓜氨酸等尿素循環相關標志物。給藥后經靜脈注射¹?F-FSPG，實施小動物PET/CT掃描；結合蛋白質組、轉錄組及肝臟病理分析，系統評估mRNA對谷胱甘肽代謝通路的修復作用。
分子影像設備應用
采用美迪索 nanoScan PET/CT小動物成像系統，設置¹?F能窗（400–600 keV）采集數據，同步利用CT進行解剖定位與衰減校正。圖像數據經Tera-Tomo 3D算法重建后，在肝臟勾畫感興趣區，定量計算單位組織放射性攝取值（%ID/g），以此量化xCT介導的谷氨酸轉運水平，直觀反映肝臟谷胱甘肽合成能力。
分子影像實驗結果
PET融合圖像顯示，未經治療的模型小鼠肝臟¹?F-FSPG攝取值（14±4% ID/g）顯著高于野生型小鼠（5.2±1.5% ID/g，p=0.002）；經hASL-mRNA干預后，肝臟示蹤劑蓄積量下降約50%（11±2.0% ID/g），而皮膚攝取未見改善（15±4.2% ID/g，與未治療組相比無統計學差異），精準體現了肝臟特異性的代謝修復效應（圖2）。 
圖2（原文Fig.2B）：野生型與Asl缺陷小鼠¹?F-FSPG PET/CT冠狀位對比圖像
研究結果
單次hASL-mRNA注射可在7天內恢復肝臟ASL酶活性，顯著降低血氨及異常代謝產物水平；新生期持續給藥可完全逆轉小鼠的生長遲緩、存活率低下及肝臟病理表型，而成年期給藥則可部分緩解已發生的損傷。轉錄組分析證實，mRNA治療可逆轉谷胱甘肽合成通路中下調的基因表達；¹?F-FSPG定量指標與肝臟氧化損傷程度高度相關，且治療后肝臟總谷胱甘肽水平可恢復至野生型相當（圖3）。
圖3（原文Fig.6）：三組小鼠肝臟¹?F-FSPG攝取量的定量柱狀圖
研究結論
脂質納米顆粒遞送的hASL-mRNA可有效修復ASA小鼠的尿素循環功能及谷胱甘肽代謝紊亂。¹?F-FSPG PET作為一種無創分子影像技術，能夠靈敏地監測肝臟xCT活性及氧化代謝狀態，為先天性代謝性肝病的藥物療效動態評估提供可靠的影像學解決方案（圖4）。
圖4（原文Fig.7）：肝臟轉錄組PCA圖，展示mRNA治療后基因表達譜向野生型回歸的趨勢