宿主細胞受體在決定病毒趨向性和致病性中起關鍵作用。ACE2受體是目前大家了解到的SARS-CoV-2宿主受體。但是根據目前的疾病表型，僅ACE2一個受體是無法解釋SARS-CoV-2的多器官趨向性的。而且，SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的臨床差異也提示在宿主細胞中有其他受體參與。通過人全基因組表面蛋白互作篩選平臺，以SARS-CoV-2的衣殼刺突(S)蛋白為篩選靶點，在人的5054膜蛋白中篩選其潛在的結合受體。共鑒定出12種潛在與S蛋白結合的受體蛋白，包括ACE2， ASGR1和KREMEN1（合并稱為ASK受體）。后續在體外和體內實驗中進一步驗證，ASGR1或KREMEN1可以介導SARS-CoV-2進入宿主細胞，但是對SARS-CoV的入侵沒有作用。

為了研究ASK受體與SARS-CoV-2易感性的臨床相關性，作者對19例COVID -19患者上呼吸道組織的單細胞測序數據進行分析發現，ACE2主要在上皮細胞群中表達，而ASGR1和KREMEN1在上皮和免疫人群中均有富集（圖2a）。大多數ASK+細胞只表達一種進入受體（88.5%），表達KREMEN1的細胞最多，比表達ACE2或ASGR1的細胞多約5倍(圖2b)。SARS-CoV-2主要在上皮纖毛細胞和分泌細胞以及免疫非定居巨噬細胞（nrMa）中觀察到，這些細胞也是表達ASK受體的主要群體（圖2b、c）。在SARS-CoV-2陽性細胞（V+細胞）中，只有10.3%表達ACE2(圖2c)，提示其他受體將促進SARS-CoV-2進入宿主細胞。

將ACE2、ASGR1和KREMEN1細胞受體的存在與SARS-CoV-2易感性進行關聯后發現，在所有細胞群中，對于所有3種受體，V+細胞中的受體陽性細胞百分比均顯著高于V-細胞（圖2d）。在上皮細胞群體中，ACE2和KREMEN1均在V+細胞中大量富集，而在免疫細胞群（尤其是巨噬細胞）中，只有ASGR1與病毒易感性相關(圖2d)。上皮纖毛細胞和分泌細胞是SARS-CoV-2的已知靶細胞，ACE2與纖毛細胞的病毒易感性之間的相關性比KREMEN1更顯著，而KREMEN1是唯一與分泌細胞的病毒易感性之間表現出高度相關性的進入受體。無論是在所有細胞還是細胞亞群中，與單個受體相比，ASK組合通常與病毒感染的相關性更高(圖2d)。對實驗性SARS-CoV-2感染的人支氣管上皮細胞的另一個scRNA-seq數據集也獲得了類似結果。這些數據進一步支持我們的研究結果，即SARS-CoV-2進入不同細胞依賴不同的進入受體。

SARS-CoV-2在COVID-19患者中表現出多器官趨向性。然而，僅ACE2無法解釋SARS-CoV-2的多器官趨向性。在病毒陽性組織（如腦、肝、外周血，甚至肺）中，ACE2表達水平低或僅在一小部分細胞中檢測到。為了深入了解SARS-CoV-2的組織趨向性，作者根據ASK進入受體的組織分布模擬了宿主與SARS-CoV-2的系統性相互作用。ACE2和ASGR1分別在胃腸道和肝臟中高表達，而KREMEN1在全身廣泛表達。在病毒陽性組織中，作者發現至少有一種進入受體表達。ASK受體表達水平與近期一項活檢研究中發現的不同組織中的病毒感染率相關6，并且三種受體與病毒易感性的相關性顯著強于任何單一受體，提示ASK受體是SARS-CoV-2嗜性的基礎，因此可以更好地解釋該病毒的多器官嗜性。

綜上，該研究揭示了SARS-CoV-2宿主受體ASGR1和KREMEN1可作為替代功能受體在ACE2非依賴性病毒入侵中發揮重要作用，有助于了解SARS-CoV-2的趨向性和發病機制。

參考文獻：Gu Y, Cao J, Zhang X, et al. Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2. Cell Res. 2022 Jan;32(1):24-37.