2017年12月21日，新英格蘭雜志發(fā)表一篇題為：Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition 的文章。該研究評估了腫瘤突變負(fù)荷與客觀緩解率之間的關(guān)系，繪制出抗PD-1或抗PD-L1治療時27種癌癥的中位腫瘤突變負(fù)荷對應(yīng)的客觀緩解率。

Fig1: Correlation between Tumor Mutational Burden and Objective Response Rate with Anti–PD-1 or Anti–PD- L1 Therapy in 27 Tumor Types.

研究者通過廣泛的文獻搜索，確定了27個腫瘤類型/亞型可用的客觀有效率數(shù)據(jù)。對于每種腫瘤類型，作者匯集了已發(fā)表的大型研究中評估客觀緩解率的數(shù)據(jù)。這是指在研究中納入至少10名患者未被以PD-L1表達水平作為標(biāo)準(zhǔn)去選擇使用anti–PD-1或 anti–PD-L1 單一療法。具體指的是僅研究與其他藥物組合的抗PD1療法的研究，以及基于PD-L1表達或其他免疫相關(guān)生物標(biāo)志物選擇患者的研究。在其余的研究中，只有每個抗PD1治療的最大的研究會被納入最終評估每種癌癥類型或亞型的合并ORR。

研究者以nivolumab,BMS-936558, pembrolizumab, MK-3475, atezolizumab, MPDL3280A, durvalumab, MEDI4736, avelumab, MSB0010718C, BMS-936559, cemiplimab 和 REGN2810這些關(guān)鍵詞檢索臨床實驗，在已經(jīng)進行了任何抗PD1治療的3期臨床研究的腫瘤類型中，也排除了招募患者數(shù)目少于40名的研究，或使用其他抗PD1抑制劑的dose-finding studis研究。

每種腫瘤類型的中位腫瘤突變負(fù)荷是從Foundation Medicine提供并經(jīng)過驗證的綜合基因組特征分析獲得

Table1: List of citations for individual studies used in pooled analysis of objective response rate. . . .

分析表明55％的腫瘤類型的客觀反應(yīng)率的差異可以用腫瘤突變負(fù)荷來解釋。

一些癌癥亞型對治療的反應(yīng)比腫瘤突變負(fù)荷預(yù)測的更好（例如：Merkel-cell carcinoma），而另一些癌癥亞型的反應(yīng)比預(yù)計的更差（例如，具有錯配修復(fù)能力的結(jié)腸直腸癌）。默克爾細(xì)胞癌和一些與病毒有關(guān)的其他癌癥的客觀有效率高于預(yù)期，這表明病毒抗原在某些腫瘤類型上的呈遞可能會對抗PD-1治療產(chǎn)生更高的反應(yīng)率。

本圖引自 MSK-IMPACT targeted sequencing data ，并非本篇NEJM文章。

Distribution of the somatic tumor mutation burden (TMB), defined as non-synonymouscoding mutations per Megabase, for common principal tumor types.

研究中使用的線性相關(guān)公式：客觀響應(yīng)率= 10.8×log（X）－0.7。其中“X”是每兆堿基DNA編碼體細(xì)胞突變的數(shù)目，用于對某些尚未探索抗PD-1治療的腫瘤類型的客觀響應(yīng)率進行假設(shè)。

例如，研究者預(yù)計皮膚基底細(xì)胞癌的臨床客觀有效率為40.1％，肺肉瘤樣病變?yōu)?0.6％，對應(yīng)的中位腫瘤突變負(fù)荷分別為47.3和7.2。

研究者預(yù)計其他幾種癌癥（如毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 pilocytic astrocytoma 和小腸類癌 small-intestine carcinoid）的客觀緩解率較低

當(dāng)然，本分析存在局限性，例如測序的腫瘤標(biāo)本可能與評估臨床反應(yīng)的標(biāo)本不同；另外，許多不同的因素都對免疫檢查點抑制劑的臨床反應(yīng)有影響，但是這項發(fā)現(xiàn)僅強調(diào)了腫瘤突變負(fù)荷與多種癌癥抗PD-1療法活性之間的關(guān)系。

文章的參考文獻：

1. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activityof anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N EnglJ Med 2012;366:2455-65.

2. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in tumorswith mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.

3. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair defi-ciency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science2017;357:409-13.

4. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumormutational burden. Genome Med 2017;9:34.

5. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 blockade withpembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl JMed 2016;374:2542-52.