摘要
前列腺癌存在 PSMA 與 GRPR 靶點異質(zhì)性，單靶點顯像存在局限。本研究通過引入苯丙氨酸、縮短 PEG 連接臂，設(shè)計合成三種 PSMA/GRPR 雙異二聚體探針，采用 ¹¹¹In 標記并經(jīng) SPECT 分子影像評價性能。篩選出的 BQ7812 探針（PEG? + 苯丙氨酸）PSMA 親和力較母體 BQ7800 提升約 9 倍，腫瘤攝取提升 2 倍（16.1 %ID/g），腎臟攝取相應(yīng)升高（64.9 %ID/g），體內(nèi)代謝快、3h 靶本比優(yōu)異。該研究為前列腺癌雙靶點精準分子顯像提供了優(yōu)化設(shè)計策略。
圖1：論文封面概要
方法
采用固相合成法，以 RM26（GRPR 拮抗劑）和尿素類 PSMA 抑制劑為靶向基團，通過不同連接臂設(shè)計合成三種異二聚體（BQ7810、BQ7812、BQ7813），經(jīng) ¹¹¹In 標記（25 MBq/nmol，放射化學純度 >99%）并評估標記穩(wěn)定性。采用 PC3（GRPR?）、LNCaP（PSMA?）及雙陽性 PC3-pip 細胞開展體外親和力與特異性實驗；構(gòu)建 PC3-pip 荷瘤 BALB/c nu/nu 小鼠模型，進行離體生物分布與 nanoScan SPECT/CT 活體成像，對比探針靶向能力與體內(nèi)藥代特征。
分子影像設(shè)備應(yīng)用
采用 美迪索 nanoScan SPECT/CT 小動物成像系統(tǒng)，設(shè)置 ¹¹¹In 特征能窗采集；CT 用于解剖定位與衰減校正，SPECT 經(jīng)迭代重建后融合配準。通過感興趣區(qū)定量分析腫瘤及關(guān)鍵臟器放射性攝取，動態(tài)評估探針體內(nèi)富集與清除規(guī)律。
分子影像設(shè)備實驗結(jié)果
SPECT/CT 顯像顯示 ¹¹¹In-BQ7812 在注射后 1h 即可清晰顯示 PC3-pip 移植瘤（PSMA?/GRPR?，16.1 %ID/g）及腎臟（64.9 %ID/g），胰腺因 GRPR 內(nèi)源性表達亦見生理性攝?。▓D2A）。聯(lián)合注射未標記 PSMA-11 與 NOTA-PEG?-RM26 后，腫瘤信號幾乎完全消失，腎臟及胰腺攝取顯著降低，驗證了探針對 PSMA 與 GRPR 的雙靶點特異性（圖2B）。注射后 3h 顯像顯示：血液及非靶器官背景信號顯著降低，腫瘤成像對比度達到最佳，腫瘤/肌肉比 >10（圖2C）。
圖 2（原文 Fig.5）：SPECT/CT 對比顯像，展示探針靶向特異性及阻斷后信號變化。
研究結(jié)果
引入苯丙氨酸并縮短 PEG 連接臂的 BQ7812，PSMA 親和力較母版探針提升約9倍；腫瘤攝取、腎臟蓄積均提升 2 倍，體外穩(wěn)定性優(yōu)異。雙靶點特異性強，血液清除迅速，3 小時腫瘤與正常組織比值達到理想顯像水平（圖 3）。
圖 3（原文 Fig.4）：探針不同時間體內(nèi)生物分布柱狀圖，體現(xiàn)腫瘤高攝取與快速清除特征
研究結(jié)論
連接臂結(jié)構(gòu)修飾可顯著提升雙靶點探針 PSMA 結(jié)合能力，¹¹¹In-BQ7812 兼具高特異性、高腫瘤攝取與良好體內(nèi)藥代動力學。基于 SPECT 的雙靶點分子顯像可克服前列腺癌靶點異質(zhì)性，為前列腺癌精準影像診斷及后續(xù)診療探針研發(fā)提供優(yōu)化設(shè)計思路（圖 4）。
圖 4（原文 Fig.1）：三種異二聚體探針化學結(jié)構(gòu)對比，展示連接臂修飾設(shè)計差異
原文出處DOI：10.3390/pharmaceutics12070614
原文鏈接：https://www.mdpi.com/1999-4923/12/7/614