合作文章 | 直腸神經內分泌腫瘤的糞便微生物群和代謝特征-自主發布-資訊-生物在線

合作文章 | 直腸神經內分泌腫瘤的糞便微生物群和代謝特征

作者：上海阿趣生物科技有限公司 2022-03-25T12:12 (訪問量:7687)

發表期刊：Theranostics
影響因子：11.556
發表時間：2022.1.31

百趣生物提供服務：宏基因、發現代謝組學

研究背景
直腸神經內分泌腫瘤（RNET）的流行率在過去幾十年里大幅增加，然而發病機制尚不清晰。在各種消化道疾病中關于腸道菌群和代謝紊亂的研究已被廣泛開展，但迄今為止，我們對菌群和代謝物如何塑造結直腸環境仍然知之甚少。作者假設糞便微生物群和代謝的紊亂會影響RNET的發展，該研究旨在分析RNET個體糞便微生物群及代謝的組成和功能，進一步研究菌群失調與RNET疾病發生的關系。
研究方法

發現隊列：18名RNET患者，40名對照

驗證隊列：15名RNET患者，19名對照

多組學：糞便宏基因組學+糞便代謝組學（LC-MS）


研究結果
1
RNET微生物組的分類
作者應用宏基因組（Illumina NovaSeq 6000平臺）測序技術進行腸道菌群的研究，每個糞便樣本平均產生7136萬次讀?。?1Gb數據）。與健康人相比，RNET患者在豐富度和香農指數上均有降低，但無顯著性差異（圖1A）。同樣地，基于Bray-Curtis距離觀察到兩組也無顯著性差異（Adonis：R2=0.02，p=0.389，圖1B）。MetaPhlAn2進一步分析微生物群落組成，58份樣本共注釋到217屬641個物種，富集得到24個差異物種（圖1C）。值得注意的是，多數差異物種在健康組中富集，反映了RNET組腸道菌群的減少。與RNET組相比，益生菌Haemophilus parainfluenzae, Veillonella unclassified, Streptococcus salivarius等在健康組中顯著富集；相反，一些與膿腫、腸胃疾病相關的菌群Erysipelotrichaceae bacterium_6_1_45, Varibaculum cambriense, Methanobrevibacter smithii則在RNET組中表現出富集。


圖1. RNET組與照組的微生物群落結構

作者分別從屬水平和種水平上進行共現網絡分析展示微生物群落結構和組成。相比健康組，RNET組的種水平網絡復雜度降低，連通性減弱（圖2），這可能與RNET組中腸菌減少有關，另外在屬水平網絡中也有類似的發現。

圖2. 共現性網絡分析


2
RNET微生物組的功能特征
基于in-house和HUMAnN2，進行KEGG通路富集分析，富集到的通路分別為69條（in-house）、38條（HUMANn2），其中11條重疊通路（圖3A）。基于HUMANn2富集到的通路中，多數于健康組中富集；重疊通路中，那些與能量代謝（M00157, M00164）、RNA聚合酶 (M00183)和維生素生物合成(M00125)相關的途徑也多數在健康組中富集?；贖UMAnN2的輸出結果，作者進一步確定了參與上述路徑的優勢種（圖3B）。菌群Escherichia coli，Faecalibacterium prausnitzii，Bacteroides vulgatus，Haemophilus parainfluenzae, Ruminococcus torques主要富集于健康人群中，是上述路徑的主要貢獻者。同樣富集于健康人群中的通路Manganese/zinc/iron transportation (M00319)，優勢菌群則主要由Veillonella屬的一些微生物組成，如Veillonella atypica，Veillonella dispar和Veillonella parvula。總的研究結果表明，微生物群落組成的變化通過擾亂宿主生理功能來驅動似病狀態。



圖3. RNET微生物組的功能特征

3
RNET代謝組富集分析
采用非靶向代謝技術檢測糞便樣本，探討RNET患者的代謝譜變化。RNET組和對照組的代謝組學特征（基于Bray-Curtis距離）具有統計學顯著差異(adonis: R2= 0.083, p=0.001, 圖4A)，且不受性別、BMI、年齡、吸煙和飲酒史等臨床因素的顯著影響。實驗共鑒定到545種代謝產物，其中104種代謝物具有顯著差異。與RNET組微生物菌群減少不同的是，多數差異代謝物顯著富集于RNET組，而富集于對照組的僅26種（圖4B）。RNET代謝組的主要特征是脂類和類脂分子的顯著上調；相比之下，對照組表現為有機雜環化合物、有機酸及其衍生物以及有機氮化合物的上調。進一步的KEGG分析顯示，在RNET患者中，關鍵通路甘油磷脂代謝發生了改變(圖4C)。從而推測，脂質代謝異常參與了RNET的發病機制。


圖4. RNET代謝組富集分析

4
RNET腸道微生物組與代謝組的相關性分析
為進一步探討菌群和代謝物之間的關系，利用Spearman系數進行相關性分析（圖5）。分析結果顯示菌群和代謝物之間具有很強的相關性，如菌群Methanobrevibacter smithii富集于RNET組中，與同富集于RNET組中的代謝物 Cohibin B, Cohibin C, LysoPE(18:1(9Z)/0:0)存在顯著正相關。這種正相關性可以解釋為菌群產生代謝物，或代謝物有利于某些菌群的生長。同時，也發現了富集于對照組的菌群與富集于RNET組中代謝物間的負相關性?？偟膩碚f，雖然菌群與代謝物之間的直接代謝關系還有待進一步確定，但結果仍可以表明腸道菌群和代謝物與RNET發病機制密切相關。

圖5. RNET腸道微生物組與代謝組的相關性分析


5
基于多組學信號的RNET預測
為了挖掘潛在的診斷微生物和代謝特征，作者根據對照組和RNET組的差異菌群和差異代謝物構建了隨機森林分類器（RF）模型。篩選得到一組標志物，包括3種菌群微生物和9種代謝物，篩選出的標志物多數在RENT組中富集（圖6A）。隨后，作者利用性別、年齡、BMI、吸煙及飲酒史等進行校正，結果顯示篩選出的標志物不受上述臨床因素的顯著影響。預測模型指出在發現隊列中，代謝物在檢測RNET方面具有高靈敏性，其曲線下面積(AUC)值為1.0（圖6B）。與單一菌群微生物預測模型相比（AUC=0.76），微生物和代謝物的復合模型在分類準確性方面有顯著提高(AUC=0.96)。此外，作者又選取一支隊列（15名RNET患者，19名對照）作為獨立的外部驗證集（圖6C），結果顯示代謝物驗證模型的AUC為0.83，仍然具有較高的準確性，加入菌群后的復合模型AUC為0.74，優于單獨的菌群預測效果（AUC=0.71）。這些結果表明，菌群和代謝物的隨機森林分類模型作為一種非侵入性工具，在RNET人群的早期診斷中具有很大的發展潛力。


圖6. 基于多組學信號的RNET預測

結論

該項研究描述了RNET患者腸道生態微環境的失調，其特征是微生物種類減少、脂質和類脂分子的異常聚集，從而推斷紊亂的生態結構可能參與了此類腫瘤的致瘤過程。這項工作有助于挖掘菌群及代謝紊亂在RNET發病機制中的潛在作用，為基于微生物群的診斷和治療提供研究方向。

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